Interakcje leku
Flucofast 150 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Flukonazol, jako silny inhibitor izoenzymu CYP2C9 cytochromu P450, umiarkowany inhibitor izoenzymu CYP3A4 oraz inhibitor izoenzymu CYP2C19, może wchodzić w liczne interakcje z innymi lekami. Hamowanie aktywności enzymów przez flukonazol utrzymuje się przez 4-5 dni po odstawieniu leku, ze względu na jego długi okres półtrwania. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę interakcji flukonazolu z innymi produktami leczniczymi.¹

Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem jest przeciwwskazane

• Cyzapryd – jednoczesne podawanie powoduje zwiększenie stężenia cyzaprydu w osoczu oraz wydłużenie odstępu QTc, co może prowadzić do zaburzeń rytmu typu torsade de pointes.²
• Terfenadyna – flukonazol w dawce 400 mg i większej znacząco zwiększa stężenie terfenadyny w osoczu, co może prowadzić do zaburzeń rytmu zależnych od odstępu QTc.³
• Astemizol – flukonazol może zmniejszać klirens astemizolu, zwiększając jego stężenie, co może prowadzić do wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu typu torsade de pointes.⁴
• Pimozyd – flukonazol może hamować metabolizm pimozydu, co prowadzi do zwiększenia jego stężenia w osoczu, wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu typu torsade de pointes.⁵
• Chinidyna – flukonazol może hamować metabolizm chinidyny, która związana jest z wydłużeniem odstępu QT i zaburzeniami rytmu typu torsade de pointes.⁶
• Erytromycyna – jednoczesne stosowanie może zwiększać ryzyko kardiotoksyczności, co może prowadzić do nagłego zgonu z przyczyn sercowych.⁷

Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem nie jest zalecane

• Halofantryna – flukonazol może zwiększać stężenie halofantryny w osoczu poprzez hamowanie CYP3A4, co zwiększa ryzyko kardiotoksyczności i nagłego zgonu z przyczyn sercowych.⁸
• Amiodaron – jednoczesne stosowanie może prowadzić do wydłużenia odstępu QT, szczególnie przy dużych dawkach flukonazolu (800 mg).⁹

Wpływ innych leków na flukonazol

• Hydrochlorotiazyd – wielokrotne dawki hydrochlorotiazydu zwiększają stężenie flukonazolu w osoczu o 40%, co zwykle nie wymaga zmiany dawkowania flukonazolu.¹⁰
• Ryfampicyna – jednoczesne stosowanie powoduje zmniejszenie AUC flukonazolu o 25% i skrócenie okresu półtrwania o 20%. U pacjentów przyjmujących ryfampicynę należy rozważyć zwiększenie dawki flukonazolu.¹¹
• Inne – pokarm, cymetydyna, leki zobojętniające kwas żołądkowy oraz napromieniowanie całego ciała przed przeszczepieniem szpiku kostnego nie wpływają w sposób istotny klinicznie na wchłanianie flukonazolu.¹²

Wpływ flukonazolu na inne leki

Ze względu na hamujące działanie flukonazolu na izoenzymy CYP, istnieje ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 stosowanych jednocześnie.¹³

• Alfentanyl – flukonazol zwiększa AUC alfentanylu 2-krotnie. Może być konieczna modyfikacja dawki alfentanylu.¹⁴
• Amitryptylina, nortryptylina – flukonazol nasila działanie tych leków. Może być konieczne zmodyfikowanie ich dawkowania.¹⁵
• Amfoterycyna B – wykazano różne efekty interakcji w zależności od rodzaju zakażenia: addycyjne działanie przeciwgrzybicze w zakażeniu Candida albicans, brak interakcji w zakażeniu Cryptococcus neoformans oraz antagonizm w zakażeniu Aspergillus fumigatus.¹⁶
• Leki przeciwzakrzepowe – flukonazol może powodować wydłużenie czasu protrombinowego u pacjentów przyjmujących warfarynę (nawet 2-krotnie). Należy kontrolować czas protrombinowy i w razie potrzeby zmodyfikować dawkę leku przeciwzakrzepowego.¹⁷
• Benzodiazepiny (krótko działające) – flukonazol zwiększa stężenie midazolamu i triazolamu, nasilając ich wpływ na czynności psychomotoryczne oraz wydłużając okres półtrwania. Należy rozważyć zmniejszenie dawek benzodiazepin.¹⁸
• Karbamazepina – flukonazol hamuje metabolizm karbamazepiny, zwiększając jej stężenie w surowicy o 30%. Istnieje ryzyko toksyczności karbamazepiny.¹⁹
• Antagoniści wapnia – flukonazol może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na działanie antagonistów wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina, werapamil, felodypina) metabolizowanych przez CYP3A4.²⁰
• Celekoksyb – flukonazol zwiększa Cmax i AUC celekoksybu odpowiednio o 68% i 134%. Może być konieczne zmniejszenie dawki celekoksybu o połowę.²¹
• Cyklofosfamid – jednoczesne leczenie powoduje zwiększenie stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy.²²
• Fentanyl – flukonazol znacząco opóźnia eliminację fentanylu, co może prowadzić do depresji oddechowej. Może być konieczna zmiana dawkowania fentanylu.²³
• Inhibitory reduktazy HMG-CoA – flukonazol zwiększa ryzyko miopatii i rabdomiolizy przy jednoczesnym stosowaniu ze statynami metabolizowanymi przez CYP3A4 (atorwastatyna, symwastatyna) lub CYP2C9 (fluwastatyna).²⁴
• Produkty immunosupresyjne:
  • Cyklosporyna – flukonazol zwiększa AUC cyklosporyny 1,8-krotnie.²⁵
  • Ewerolimus – flukonazol może zwiększać stężenie ewerolimusu w osoczu poprzez inhibicję CYP3A4.²⁶
  • Syrolimus – flukonazol zwiększa stężenie syrolimusu w osoczu, prawdopodobnie w wyniku hamowania CYP3A4 i P-glikoproteiny.²⁷
  • Takrolimus – flukonazol może nawet 5-krotnie zwiększać stężenie takrolimusu podawanego doustnie. Zwiększenie stężenia może wiązać się z nefrotoksycznością.²⁸
• Losartan – flukonazol hamuje metabolizm losartanu do jego czynnego metabolitu. Należy stale kontrolować ciśnienie tętnicze.²⁹
• Metadon – flukonazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy, co może wymagać modyfikacji jego dawki.³⁰
• Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) – flukonazol zwiększa narażenie ogólnoustrojowe na NLPZ metabolizowane przez CYP2C9 (flurbiprofen, ibuprofen, naproksen, lornoksykam, meloksykam, diklofenak). Może być konieczna modyfikacja dawkowania NLPZ.³¹
• Fenytoina – flukonazol hamuje metabolizm wątrobowy fenytoiny, zwiększając AUC24 o 75% oraz Cmin o 128%. Należy monitorować stężenie fenytoiny w surowicy.³²
• Prednizon – odstawienie flukonazolu po długotrwałym leczeniu może nasilić aktywność CYP3A4, prowadząc do zwiększonego metabolizmu prednizonu i niewydolności kory nadnerczy.³³
• Ryfabutyna – flukonazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy, prowadząc do zwiększenia AUC nawet o 80%. Opisywano przypadki zapalenia błony naczyniowej oka u pacjentów jednocześnie leczonych tymi lekami.³⁴
• Sakwinawir – flukonazol zwiększa AUC sakwinawiru o około 50% i Cmax o około 55% w wyniku hamowania CYP3A4 oraz P-glikoproteiny.³⁵
• Pochodne sulfonylomocznika – flukonazol wydłuża okresy półtrwania doustnych pochodnych sulfonylomocznika (chlorpropamid, glibenklamid, glipizyd, tolbutamid). Zaleca się częste kontrolowanie stężenia glukozy we krwi.³⁶
• Teofilina – flukonazol w dawce 200 mg przez 14 dni powoduje zmniejszenie średniego klirensu osoczowego teofiliny o 18%. Pacjentów przyjmujących duże dawki teofiliny należy obserwować pod kątem toksyczności.³⁷
• Alkaloidy barwinka – flukonazol może zwiększać stężenie alkaloidów barwinka (winkrystyna, winblastyna) i prowadzić do neurotoksyczności, prawdopodobnie w wyniku hamowania CYP3A4.³⁸
• Witamina A – opisano przypadek wystąpienia działań niepożądanych dotyczących OUN w postaci guzów rzekomych mózgu u pacjenta leczonego kwasem all-trans-retinowym i flukonazolem.³⁹
• Worykonazol – jednoczesne podawanie powoduje wzrost Cmax i AUCτ worykonazolu o średnio 57% i 79%. Zaleca się monitorowanie działań niepożądanych związanych z worykonazolem.⁴⁰
• Zydowudyna – flukonazol zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 84% i 74%, co jest spowodowane zmniejszeniem klirensu zydowudyny o około 45%. Należy rozważyć zmniejszenie dawki zydowudyny.⁴¹
• Azytromycyna – nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych między flukonazolem a azytromycyną.⁴²
• Doustne środki antykoncepcyjne – flukonazol w dawce 200 mg zwiększa AUC etynyloestradiolu i lewonorgestrelu odpowiednio o 40% i 24%, co nie wpływa na skuteczność antykoncepcji.⁴³
• Iwakaftor – jednoczesne podawanie zwiększa 3-krotnie ekspozycję na iwakaftor oraz 1,9-krotnie na hydroksymetyl-iwakaftor. Zalecane jest zmniejszenie dawki iwakaftoru do 150 mg raz na dobę.⁴⁴

Interakcje flukonazolu z alkoholem

Chociaż w charakterystyce produktu leczniczego Flucofast nie ma bezpośrednich informacji dotyczących interakcji flukonazolu z alkoholem, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z kilku powodów:

• Potencjalne obciążenie wątroby – zarówno flukonazol, jak i alkohol są metabolizowane w wątrobie. Jednoczesne stosowanie może zwiększać obciążenie wątroby i potencjalnie nasilać efekty hepatotoksyczne.⁴⁵
• Wpływ na CYP450 – ponieważ flukonazol jest inhibitorem enzymów CYP, a alkohol wpływa na aktywność niektórych izoenzymów CYP, jednoczesne stosowanie może potencjalnie zaburzać metabolizm innych leków.
• Zwiększone ryzyko działań niepożądanych – jednoczesne stosowanie alkoholu może nasilać niektóre działania niepożądane flukonazolu, takie jak zawroty głowy, senność czy zaburzenia żołądkowo-jelitowe.

Z perspektywy klinicznej zaleca się unikanie spożywania alkoholu podczas terapii flukonazolem, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub przyjmujących inne leki wchodzące w interakcje z flukonazolem.

Tabela interakcji z flukonazolem