Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Flucofast 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Flucofast

Analiza danych przedklinicznych dla flukonazolu (substancji czynnej leku Flucofast) wskazuje, że wpływ obserwowany w badaniach nieklinicznych ma ograniczone znaczenie dla zastosowania klinicznego. Efekty te występowały po dawkach powodujących narażenie znacząco wyższe niż występujące u ludzi przy standardowym dawkowaniu terapeutycznym.¹

Potencjał rakotwórczy

W długoterminowych badaniach rakotwórczości przeprowadzonych na modelach zwierzęcych flukonazol nie wykazał potencjału rakotwórczego u myszy i szczurów. Zwierzęta otrzymywały przez okres 24 miesięcy doustne dawki 2,5; 5 lub 10 mg/kg mc. na dobę, co odpowiada w przybliżeniu 2-7-krotnie wyższemu narażeniu niż po dawkach zalecanych u ludzi. Jedynym istotnym odkryciem było częstsze występowanie gruczolaków wątrobowokomórkowych u samców szczurów otrzymujących dawki 5 lub 10 mg/kg mc. na dobę.²

Potencjał mutagenny

Przeprowadzone badania potencjału mutagennego flukonazolu z aktywacją metaboliczną i bez niej nie wykazały działania mutagennego. Testy przeprowadzono z wykorzystaniem 4 szczepów bakterii Salmonella typhimurium oraz komórek chłoniaka myszy L5178Y, a wyniki tych badań były negatywne. Dodatkowe badania cytogenetyczne przeprowadzone zarówno in vivo (badania na mysich komórkach szpiku kostnego po doustnym podaniu flukonazolu), jak i in vitro (na ludzkich limfocytach narażonych na działanie flukonazolu w dawce 1000 μg/ml) nie wykazały mutacji chromosomalnych.³

Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa

Badania wpływu flukonazolu na reprodukcję wykazały, że substancja nie ma wpływu na płodność samców ani samic szczurów przy zastosowaniu następujących dawek:

• Doustnie: 5, 10 lub 20 mg/kg mc. na dobę⁴
• Pozajelitowo: 5, 25 lub 75 mg/kg mc.⁵

W odniesieniu do wpływu na rozwój płodu ustalono, że przy niższych dawkach (5 lub 10 mg/kg mc.) nie stwierdzono działania teratogennego na płód. Natomiast przy wyższych dawkach (25 oraz 50 mg/kg mc. i większych) zaobserwowano zwiększoną częstość występowania zmian anatomicznych u płodów, obejmujących:

• Dodatkowe żebra
• Poszerzenie układu kielichowo-miedniczkowego
• Opóźnienie kostnienia⁶

W badaniach z zastosowaniem bardzo wysokich dawek flukonazolu (80-320 mg/kg mc.) zaobserwowano:

• Zwiększoną śmiertelność zarodków szczurzych
• Wady rozwojowe płodu, takie jak:
  • Falistość żeber
  • Rozszczep podniebienia
  • Nieprawidłowe kostnienie twarzoczaszki⁷

Wpływ na przebieg porodu

Badania przedkliniczne wykazały także wpływ flukonazolu na przebieg porodu u szczurów:

• Po doustnym zastosowaniu dawki 20 mg/kg mc. zaobserwowano nieznaczne opóźnienie rozpoczęcia porodu⁸
• Po zastosowaniu dożylnym dawki 20 mg/kg mc. lub 40 mg/kg mc. u niektórych matek stwierdzono przedłużony poród⁹
• Zaburzenia porodu przy dawkach z tego zakresu powodowały:
  • Niewielkie zwiększenie liczby płodów martwych
  • Zmniejszenie przeżywalności noworodków¹⁰

Ważną obserwacją jest, że zaobserwowany wpływ na poród może być związany z gatunkowo specyficzną właściwością flukonazolu polegającą na zmniejszaniu stężenia estrogenów przy stosowaniu dużych dawek. Tego typu zmiany hormonalne nie były obserwowane u kobiet leczonych flukonazolem, co sugeruje, że efekt ten nie ma znaczenia klinicznego w terapii u ludzi.¹¹

Podsumowując, dane przedkliniczne wskazują na akceptowalny profil bezpieczeństwa flukonazolu w dawkach stosowanych klinicznie. Obserwowane działania niepożądane występowały przy dawkach znacznie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi, co wskazuje na niskie ryzyko podobnych efektów w praktyce klinicznej.