Właściwości farmakokinetyczne
Flucofast 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne flukonazolu

Flukonazol charakteryzuje się podobnymi właściwościami farmakokinetycznymi zarówno po podaniu doustnym, jak i dożylnym, co umożliwia elastyczne dostosowanie drogi podania w zależności od stanu klinicznego pacjenta¹.

Wchłanianie

Flukonazol po podaniu doustnym charakteryzuje się doskonałą biodostępnością wynoszącą około 90% wartości stężeń osiąganych po podaniu dożylnym. Istotną zaletą leku jest brak wpływu pokarmu na jego wchłanianie, co zwiększa komfort stosowania u pacjentów².

Po podaniu na czczo, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) obserwuje się relatywnie szybko – w przedziale od 0,5 do 1,5 godziny po przyjęciu dawki. Stężenia flukonazolu w osoczu wykazują liniową zależność od dawki³.

Przy wielokrotnym podawaniu pojedynczej dawki dobowej, stężenie osiągające 90% stanu stacjonarnego pojawia się po 4-5 dniach terapii. Zastosowanie dawki nasycającej (podwójnej dawki dobowej podawanej w ciągu pierwszej doby) umożliwia osiągnięcie 90% stężenia stanu stacjonarnego już drugiego dnia leczenia, co ma istotne znaczenie w przypadkach wymagających szybkiego działania przeciwgrzybiczego⁴.

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji flukonazolu jest zbliżona do całkowitej objętości wody w organizmie, co świadczy o jego dobrym przenikaniu do tkanek. Lek charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza (11-12%), co zmniejsza ryzyko potencjalnych interakcji z innymi lekami silnie wiążącymi się z białkami⁵.

Flukonazol wykazuje doskonałą penetrację do różnych płynów ustrojowych, osiągając w ślinie i plwocinie stężenia porównywalne do stężeń osoczowych. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, stężenia flukonazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym osiągają około 80% stężenia w osoczu, co potwierdza skuteczne przenikanie przez barierę krew-mózg⁶.

Szczególnie korzystny profil farmakokinetyczny flukonazol wykazuje w tkankach skórnych. Lek osiąga wysokie stężenia w skórze, przekraczające stężenia w surowicy, i kumuluje się zwłaszcza w warstwie rogowej naskórka. Przy dawkowaniu 50 mg na dobę, po 12 dniach leczenia, stężenia w warstwie rogowej osiągają 73 μg/g i utrzymują się na poziomie 5,8 μg/g nawet 7 dni po zakończeniu terapii⁷.

W przypadku stosowania dawki 150 mg raz na tydzień, stężenie w warstwie rogowej 7. dnia wynosi 23,4 μg/g i utrzymuje się na poziomie 7,1 μg/g nawet tydzień po drugiej dawce. Flukonazol wykazuje również dobrą penetrację do paznokci – po czterech miesiącach stosowania dawki 150 mg raz na tydzień, stężenie leku w paznokciach osiąga 4,05 μg/g w zdrowych i 1,8 μg/g w chorobowo zmienionych paznokciach. Co istotne, flukonazol pozostaje wykrywalny w paznokciach nawet po 6 miesiącach od zakończenia leczenia⁸.

Metabolizm

Flukonazol podlega minimalnemu metabolizmowi w organizmie. Badania z użyciem znakowanej radioaktywnie substancji wykazały, że jedynie 11% flukonazolu jest wydalane z moczem w postaci zmienionej metabolicznie⁹.

Flukonazol jest selektywnym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450: CYP2C9, CYP3A4 oraz CYP2C19, co determinuje jego potencjalne interakcje z innymi lekami metabolizowanymi przez te szlaki enzymatyczne¹⁰.

Eliminacja

Flukonazol charakteryzuje się długim okresem półtrwania w osoczu, wynoszącym około 30 godzin. Główną drogą eliminacji jest wydalanie nerkowe – około 80% przyjętej dawki występuje w moczu w postaci niezmienionej. Klirens flukonazolu wykazuje proporcjonalność do klirensu kreatyniny¹¹.

W krwi krążącej nie występują wykrywalne metabolity flukonazolu, co potwierdza minimalny stopień metabolizmu leku¹².

Długi okres półtrwania flukonazolu w fazie eliminacji z osocza umożliwia stosowanie wygodnych schematów dawkowania, tj. podawanie pojedynczej dawki w kandydozie pochwy oraz stosowanie jednej dawki na dobę lub na tydzień w innych wskazaniach¹³.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <20 ml/min) farmakokinetyka flukonazolu ulega istotnym zmianom. Okres półtrwania znacząco się wydłuża – z 30 do 98 godzin, co wymaga odpowiedniej modyfikacji dawkowania¹⁴.

Flukonazol może być usuwany za pomocą hemodializy, natomiast w mniejszym stopniu podczas dializy otrzewnowej. W trakcie standardowej 3-godzinnej sesji hemodializy około 50% flukonazolu ulega eliminacji z krwi¹⁵.

Farmakokinetyka u dzieci

Dane farmakokinetyczne u dzieci opierają się na wynikach pięciu badań, w których uczestniczyło łącznie 113 dzieci (dwa badania z pojedynczą dawką, dwa z dawkami wielokrotnymi, jedno badanie u wcześniaków), a także z dodatkowych badań stosowania leku ze względów humanitarnych¹⁶.

Po podaniu flukonazolu w dawce 2-8 mg/kg mc. u dzieci w wieku od 9 miesięcy do 15 lat, wartość pola pod krzywą (AUC) wynosiła około 38 μg·h/ml na każdy 1 mg/kg mc. dawki. Średni okres półtrwania flukonazolu w fazie eliminacji z osocza mieścił się w zakresie 15-18 godzin, natomiast objętość dystrybucji po wielokrotnym podawaniu osiągała wartość około 880 ml/kg mc.¹⁷.

Dłuższy okres półtrwania, wynoszący około 24 godzin, obserwowano po podaniu pojedynczej dawki. Porównywalne wartości okresu półtrwania w fazie eliminacji (około 24 godzin) stwierdzono po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 3 mg/kg mc. u młodszych dzieci w wieku od 11 dni do 11 miesięcy. Objętość dystrybucji w tej grupie wiekowej wynosiła około 950 ml/kg mc.¹⁸.

Farmakokinetyka u wcześniaków

Doświadczenie dotyczące stosowania flukonazolu u noworodków ogranicza się do badań farmakokinetycznych u wcześniaków. Badanie objęło 12 wcześniaków urodzonych średnio po około 28 tygodniach ciąży, przy czym pierwszą dawkę podano średnio w wieku 24 godzin (zakres 9-36 godzin). Średnia urodzeniowa masa ciała badanych noworodków wynosiła 0,9 kg (zakres 0,75-1,1 kg)¹⁹.

Siedmiu pacjentów ukończyło pełne badanie, które obejmowało podanie maksymalnie pięciu infuzji dożylnych flukonazolu w dawce 6 mg/kg mc. co 72 godziny. Parametry farmakokinetyczne u wcześniaków wykazywały istotne zmiany w czasie:²⁰

Powyższe dane wskazują na wyraźne zmiany parametrów farmakokinetycznych w czasie terapii u wcześniaków, w tym na stopniowe skracanie okresu półtrwania oraz początkowy wzrost, a następnie spadek wartości AUC²¹.

Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku

W badaniu farmakokinetycznym, 22 osoby w wieku 65 lat i starsze otrzymały pojedynczą dawkę 50 mg flukonazolu doustnie. Dziesięciu z tych pacjentów przyjmowało jednocześnie leki moczopędne²².

U osób starszych obserwowano następujące parametry farmakokinetyczne:

• Maksymalne stężenie (Cmax): 1,54 μg/ml, osiągane po 1,3 godziny od podania dawki
• Średnia wartość AUC: 76,4±20,3 μg·h/ml
• Średni okres półtrwania: 46,2 godziny

Wartości te są wyższe od analogicznych parametrów obserwowanych u młodych, zdrowych ochotników płci męskiej. Jednoczesne podawanie leków moczopędnych nie wpływało istotnie na wartości AUC ani Cmax²³.

U pacjentów w podeszłym wieku stwierdzono również inne zmiany parametrów farmakokinetycznych w porównaniu z młodszymi osobami:

• Mniejszy klirens kreatyniny (74 ml/min)
• Mniejszy odsetek leku wydalanego z moczem w postaci niezmienionej (0-24 h, 22%)
• Mniejszy klirens flukonazolu (0,124 ml/min/kg mc.)

Zmiany farmakokinetyki flukonazolu u osób w podeszłym wieku wynikają prawdopodobnie z fizjologicznego osłabienia czynności nerek, charakterystycznego dla tej grupy pacjentów²⁴.