Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Flucofast

Badania przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania flukonazolu zawartego w produkcie leczniczym Flucofast wskazują, że wpływ obserwowany podczas badań nieklinicznych ma ograniczone znaczenie kliniczne. Jest to spowodowane faktem, że efekty toksyczne pojawiały się po zastosowaniu dawek znacząco przekraczających narażenie występujące u ludzi podczas standardowej terapii.¹

Potencjał rakotwórczy

Długoterminowe badania przedkliniczne nie wykazały potencjału rakotwórczego flukonazolu u myszy i szczurów. Zwierzęta poddawano ekspozycji na flukonazol przez okres 24 miesięcy, podając im doustnie dawki 2,5; 5 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę, co odpowiada około 2-7-krotnie wyższej ekspozycji niż zalecana dawka terapeutyczna u ludzi. Warto odnotować, że u samców szczurów otrzymujących flukonazol w dawkach 5 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę obserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolaków wątrobowokomórkowych.²

Potencjał mutagenny

Przeprowadzone testy mutagenności flukonazolu nie wykazały potencjału mutagennego. Badania obejmowały:

• Testy z wykorzystaniem 4 szczepów bakterii Salmonella typhimurium (z aktywacją metaboliczną lub bez) – wyniki negatywne
• Badania na komórkach chłoniaka myszy L5178Y – wyniki negatywne
• Badania cytogenetyczne in vivo z wykorzystaniem mysich komórek szpiku kostnego po doustnym podaniu flukonazolu – brak mutacji chromosomalnych
• Badania cytogenetyczne in vitro na ludzkich limfocytach narażonych na działanie flukonazolu w dawce 1000 μg/ml – brak mutacji chromosomalnych

Wszystkie przeprowadzone testy mutagenności dały wyniki negatywne, co wskazuje na brak potencjału mutagennego flukonazolu.³

Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa

Badania przedkliniczne oceniające wpływ flukonazolu na reprodukcję i rozwój potomstwa dostarczyły istotnych informacji dotyczących jego bezpieczeństwa stosowania. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki tych badań.

Wpływ na płodność

Flukonazol nie wykazywał negatywnego wpływu na płodność samców i samic szczurów przy podawaniu:

• Doustnym w dawkach 5, 10 lub 20 mg/kg masy ciała na dobę
• Pozajelitowym w dawkach 5, 25 lub 75 mg/kg masy ciała

Nie obserwowano zaburzeń płodności nawet przy stosowaniu wysokich dawek flukonazolu.⁴

Wpływ na rozwój płodu

Efekty stosowania flukonazolu na rozwój płodu były zależne od dawki:

• Dawki 5 lub 10 mg/kg masy ciała – nie stwierdzono działania teratogennego na płód
• Dawki 25 i 50 mg/kg masy ciała oraz wyższe – obserwowano zwiększoną częstość występowania zmian anatomicznych u płodów, w tym:
  • Dodatkowe żebra
  • Poszerzenie układu kielichowo-miedniczkowego
  • Opóźnienie kostnienia
• Dawki od 80 mg/kg masy ciała do 320 mg/kg masy ciała – znaczący wzrost śmiertelności zarodków szczurzych oraz wady płodu obejmujące:
  • Falistość żeber
  • Rozszczep podniebienia
  • Nieprawidłowe kostnienie twarzoczaszki

Należy podkreślić, że wymienione efekty toksyczne występowały po zastosowaniu dawek wielokrotnie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi.⁵

Wpływ na przebieg porodu

Badania przedkliniczne wykazały również wpływ flukonazolu na przebieg porodu u zwierząt laboratoryjnych:

• Dawka doustna 20 mg/kg masy ciała – nieznaczne opóźnienie rozpoczęcia porodu
• Dawka dożylna 20 mg/kg masy ciała lub 40 mg/kg masy ciała – przedłużony poród u niektórych samic

Zaburzenia porodu występujące przy dawkach w tym zakresie powodowały:

• Niewielkie zwiększenie liczby płodów martwych
• Zmniejszenie przeżywalności noworodków

Wpływ flukonazolu na przebieg porodu wynika z jego zdolności do zmniejszania stężenia estrogenów przy stosowaniu wysokich dawek. Jest to efekt zależny od gatunku i nie był obserwowany u kobiet leczonych flukonazolem w dawkach terapeutycznych.⁶

Znaczenie kliniczne danych przedklinicznych

Przeprowadzone badania przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania flukonazolu wskazują, że efekty toksyczne obserwowane u zwierząt laboratoryjnych występowały po zastosowaniu dawek wielokrotnie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. Ponadto, niektóre z odnotowanych efektów, jak wpływ na poród poprzez obniżenie stężenia estrogenów, są specyficzne gatunkowo i nie występują u ludzi. Dane te sugerują, że flukonazol charakteryzuje się korzystnym profilem bezpieczeństwa przy stosowaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych u ludzi.⁷