Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Flukonazol, jako aktywny inhibitor enzymów cytochromu P450, zwłaszcza izoenzymu CYP2C9, CYP2C19 oraz umiarkowany inhibitor CYP3A4, może wchodzić w istotne klinicznie interakcje z wieloma lekami. Hamowanie aktywności tych enzymów utrzymuje się przez 4-5 dni po odstawieniu flukonazolu, co wynika z jego długiego okresu półtrwania.¹

Leki przeciwwskazane do stosowania z flukonazolem

Jednoczesne stosowanie flukonazolu z poniższymi lekami jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko wystąpienia poważnych zaburzeń rytmu serca:

• Cyzapryd – jednoczesne stosowanie powoduje istotne zwiększenie stężenia cyzaprydu w osoczu oraz wydłużenie odstępu QTc, co może prowadzić do zaburzeń rytmu typu torsade de pointes.²
• Terfenadyna – flukonazol w dawce 400 mg na dobę i większej znacząco zwiększa stężenie terfenadyny w osoczu, co może prowadzić do wydłużenia odstępu QT.³
• Astemizol – flukonazol może zmniejszać klirens astemizolu, co prowadzi do zwiększenia jego stężenia i ryzyka wydłużenia odstępu QT oraz zaburzeń rytmu typu torsade de pointes.⁴
• Pimozyd – flukonazol może hamować metabolizm pimozydu, zwiększając jego stężenie w osoczu, co może prowadzić do wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu typu torsade de pointes.⁵
• Chinidyna – flukonazol może hamować metabolizm chinidyny, która jest związana z wydłużeniem odstępu QT oraz zaburzeniami rytmu typu torsade de pointes.⁶
• Erytromycyna – jednoczesne stosowanie może zwiększać ryzyko kardiotoksyczności (wydłużenie odstępu QT, torsade de pointes), co może prowadzić do nagłego zgonu z przyczyn sercowych.⁷

Leki niezalecane do stosowania z flukonazolem

• Halofantryna – flukonazol może zwiększać stężenie halofantryny w osoczu poprzez hamowanie CYP3A4, zwiększając ryzyko kardiotoksyczności i nagłego zgonu z przyczyn sercowych.⁸
• Amiodaron – jednoczesne stosowanie może prowadzić do wydłużenia odstępu QT. Należy zachować szczególną ostrożność przy stosowaniu flukonazolu w dużych dawkach (800 mg).⁹

Wpływ innych leków na flukonazol

• Hydrochlorotiazyd – wielokrotne dawki hydrochlorotiazydu mogą zwiększać stężenie flukonazolu w osoczu o 40%, jednak zwykle nie wymaga to zmiany dawkowania.¹⁰
• Ryfampicyna – jednoczesne stosowanie powoduje zmniejszenie AUC flukonazolu o 25% i skrócenie okresu półtrwania o 20%. Może być konieczne zwiększenie dawki flukonazolu.¹¹

Badania wykazały, że doustne stosowanie flukonazolu wraz z pokarmem, cymetydyną, lekami zobojętniającymi kwas żołądkowy lub po napromieniowaniu całego ciała przed przeszczepieniem szpiku kostnego nie wpływa istotnie klinicznie na wchłanianie flukonazolu.¹²

Wpływ flukonazolu na inne leki

Leki opioidowe

• Alfentanyl – flukonazol (400 mg) zwiększa AUC10 alfentanylu 2-krotnie poprzez hamowanie CYP3A4. Może być konieczna modyfikacja dawki alfentanylu.¹³
• Fentanyl – flukonazol znacząco opóźnia eliminację fentanylu, co może prowadzić do depresji oddechowej. Konieczne jest ścisłe monitorowanie pacjenta i ewentualna modyfikacja dawkowania.¹⁴

Leki przeciwdepresyjne

• Amitryptylina, nortryptylina – flukonazol nasila działanie tych leków. Zaleca się kontrolowanie stężenia 5-nortryptyliny i (lub) S-amitryptyliny oraz dostosowanie dawkowania w razie potrzeby.¹⁵

Leki przeciwgrzybicze

• Amfoterycyna B – jednoczesne podawanie może prowadzić do efektu addycyjnego lub antagonistycznego w zależności od patogenu. Obserwowano niewielkie addycyjne działanie przeciwgrzybicze w przypadku zakażenia Candida albicans, brak interakcji przy zakażeniu Cryptococcus neoformans oraz antagonizm przy zakażeniu Aspergillus fumigatus.¹⁶
• Worykonazol – flukonazol zwiększa Cmax oraz AUCτ worykonazolu odpowiednio o 57% i 79%, co może prowadzić do nasilenia działań niepożądanych. Zaleca się monitorowanie pacjenta, szczególnie gdy worykonazol jest stosowany po flukonazolu.¹⁷

Leki przeciwzakrzepowe

• Warfaryna i inne pochodne kumaryny – flukonazol może powodować 2-krotne wydłużenie czasu protrombinowego poprzez hamowanie metabolizmu warfaryny przez CYP2C9. U pacjentów jednocześnie przyjmujących pochodne kumaryny lub indandionu należy regularnie kontrolować parametry krzepnięcia i modyfikować dawkę leku przeciwzakrzepowego w razie potrzeby.¹⁸

Benzodiazepiny

• Midazolam, triazolam – flukonazol zwiększa stężenie tych benzodiazepin w osoczu oraz nasila ich działanie psychomotoryczne. Flukonazol w dawce 200 mg zwiększa AUC midazolamu 3,7-krotnie i wydłuża okres półtrwania 2,2-krotnie. W przypadku triazolamu, flukonazol 200 mg zwiększa AUC 4,4-krotnie i wydłuża okres półtrwania 2,3-krotnie. Należy rozważyć zmniejszenie dawek benzodiazepin i monitorować pacjenta.¹⁹

Leki przeciwpadaczkowe

• Karbamazepina – flukonazol hamuje metabolizm karbamazepiny, zwiększając jej stężenie w surowicy o 30%. Istnieje ryzyko toksyczności, dlatego może być konieczne dostosowanie dawkowania karbamazepiny.²⁰
• Fenytoina – flukonazol hamuje metabolizm wątrobowy fenytoiny. Jednoczesne stosowanie 200 mg flukonazolu i 250 mg fenytoiny dożylnie powoduje zwiększenie AUC24 fenytoiny o 75% oraz Cmin o 128%. Należy monitorować stężenie fenytoiny w celu uniknięcia działania toksycznego.²¹

Blokery kanału wapniowego

• Nifedypina, izradypina, amlodypina, werapamil, felodypina – flukonazol może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na działanie tych leków poprzez hamowanie CYP3A4. Zaleca się częste kontrolowanie pacjenta pod kątem działań niepożądanych.²²

Niesteroidowe leki przeciwzapalne

• Flurbiprofen – flukonazol zwiększa Cmax i AUC flurbiprofenu odpowiednio o 23% i 81%.²³
• Ibuprofen – flukonazol zwiększa Cmax i AUC farmakologicznie czynnego izomeru [S-(+)-ibuprofen] odpowiednio o 15% i 82%.²⁴
• Inne NLPZ (naproksen, lornoksykam, meloksykam, diklofenak) – flukonazol może zwiększać narażenie ogólnoustrojowe na te leki. Zaleca się częste monitorowanie pacjenta pod kątem działań niepożądanych i modyfikację dawkowania NLPZ w razie potrzeby.²⁵

Leki immunosupresyjne

• Cyklosporyna – flukonazol znacząco zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. W czasie jednoczesnego leczenia flukonazolem w dawce 200 mg na dobę oraz cyklosporyną (2,7 mg/kg mc. na dobę) obserwowano 1,8-krotne zwiększenie AUC cyklosporyny. Stosując te leki jednocześnie, należy zmniejszyć dawkę cyklosporyny w zależności od jej stężenia.²⁶
• Ewerolimus – flukonazol może powodować zwiększenie stężenia ewerolimusu w osoczu poprzez inhibicję izoenzymu CYP3A4.²⁷
• Syrolimus – flukonazol zwiększa stężenie syrolimusu w osoczu w wyniku hamowania jego metabolizmu przez CYP3A4 i P-glikoproteinę. Stosując leki jednocześnie, należy dostosować dawkę syrolimusu w zależności od jego stężenia i działania.²⁸
• Takrolimus – flukonazol może nawet 5-krotnie zwiększać stężenie takrolimusu podawanego doustnie z powodu hamowania jego metabolizmu przez CYP3A4 w jelitach. Zwiększone stężenie takrolimusu wiąże się z nefrotoksycznością. Dawkowanie doustnie podawanego takrolimusu należy zmniejszyć w zależności od jego stężenia.²⁹

Inne ważne interakcje

• Statyny (atorwastatyna, symwastatyna, fluwastatyna) – ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się przy jednoczesnym stosowaniu flukonazolu ze statynami metabolizowanymi przez CYP3A4 lub CYP2C9. Należy monitorować pacjenta pod kątem objawów miopatii i kontrolować aktywność kinazy kreatynowej.³⁰
• Losartan – flukonazol hamuje metabolizm losartanu do czynnego metabolitu (E-31 74), który warunkuje działanie przeciwnadciśnieniowe. Konieczne jest stałe kontrolowanie ciśnienia tętniczego krwi.³¹
• Metadon – flukonazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy, co może wymagać modyfikacji dawki.³²
• Pochodne sulfonylomocznika (chlorpropamid, glibenklamid, glipizyd, tolbutamid) – flukonazol wydłuża okresy półtrwania tych leków w surowicy. Zaleca się częste kontrolowanie stężenia glukozy we krwi i odpowiednie zmniejszenie dawki pochodnych sulfonylomocznika.³³
• Teofilina – flukonazol w dawce 200 mg przez 14 dni zmniejsza średni klirens osoczowy teofiliny o 18%. Pacjentów otrzymujących duże dawki teofiliny lub z ryzykiem toksyczności teofiliny należy obserwować pod kątem objawów toksyczności i odpowiednio modyfikować leczenie.³⁴
• Alkaloidy barwinka (winkrystyna, winblastyna) – flukonazol może zwiększać stężenie tych leków w osoczu, prowadząc do neurotoksyczności w wyniku hamowania CYP3A4.³⁵
• Witamina A (kwas all-trans-retinowy) – opisano przypadek, w którym u pacjenta otrzymującego leczenie skojarzone wystąpiły działania niepożądane dotyczące OUN w postaci guzów rzekomych mózgu, które ustąpiły po odstawieniu flukonazolu.³⁶
• Zydowudyna – flukonazol zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 84% i 74% oraz wydłuża okres półtrwania o około 128%. Należy monitorować pacjenta pod kątem działań niepożądanych związanych z zydowudyną i rozważyć zmniejszenie jej dawki.³⁷
• Doustne środki antykoncepcyjne – flukonazol w dawce 200 mg na dobę zwiększa AUC etynyloestradiolu i lewonorgestrelu odpowiednio o 40% i 24%. Flukonazol w tych dawkach prawdopodobnie nie wpływa na skuteczność złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych.³⁸
• Iwakaftor – jednoczesne podawanie z iwakaftorem zwiększa ekspozycję na iwakaftor 3-krotnie oraz na hydroksymetyl-iwakaftor (M1) 1,9-krotnie. U pacjentów przyjmujących jednocześnie flukonazol zalecane jest zmniejszenie dawki iwakaftoru do 150 mg raz na dobę.³⁹
• Prednizon – opisano przypadek pacjenta z przeszczepem wątroby, u którego wystąpiła ostra niewydolność kory nadnerczy po zaprzestaniu 3-miesięcznego leczenia flukonazolem. Odstawienie flukonazolu prawdopodobnie zwiększyło aktywność CYP3A4, prowadząc do zwiększonego metabolizmu prednizonu. U pacjentów długotrwale leczonych flukonazolem należy kontrolować, czy po odstawieniu flukonazolu nie występują objawy niewydolności kory nadnerczy.⁴⁰
• Ryfabutyna – flukonazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy, prowadząc do zwiększenia AUC nawet o 80%. Zanotowano zapalenia błony naczyniowej oka u pacjentów jednocześnie otrzymujących ryfabutynę i flukonazol. Podczas leczenia skojarzonego należy monitorować pacjenta pod kątem objawów toksyczności ryfabutyny.⁴¹
• Sakwinawir – flukonazol zwiększa AUC sakwinawiru o około 50% i Cmax o około 55% w wyniku hamowania metabolizmu wątrobowego przez CYP3A4 oraz hamowania P-glikoproteiny. Może być konieczna modyfikacja dawkowania sakwinawiru.⁴²
• Cyklofosfamid – jednoczesne leczenie cyklofosfamidem i flukonazolem powoduje zwiększenie stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy. Stosując oba leki, należy zwrócić szczególną uwagę na ryzyko zwiększenia stężenia tych parametrów.⁴³
• Celekoksyb – podczas jednoczesnego leczenia flukonazolem (200 mg na dobę) i celekoksybem (200 mg), Cmax i AUC celekoksybu zwiększają się odpowiednio o 68% i 134%. Podczas jednoczesnego stosowania z flukonazolem konieczne może być zmniejszenie dawki celekoksybu o połowę.⁴⁴

Interakcje flukonazolu z alkoholem

Chociaż bezpośrednie interakcje między flukonazolem a alkoholem nie zostały obszernie przebadane i udokumentowane w charakterystyce produktu leczniczego, istnieją potencjalne ryzyka, które należy wziąć pod uwagę podczas terapii przeciwgrzybiczej z zastosowaniem flukonazolu.

Mechanizm potencjalnych interakcji

Flukonazol jest metabolizowany głównie przez nerki, a w mniejszym stopniu przez wątrobę. Alkohol, natomiast, jest metabolizowany głównie przez wątrobę przy udziale enzymu dehydrogenazy alkoholowej oraz cytochromu P450, zwłaszcza izoenzymu CYP2E1. Potencjalne interakcje mogą wynikać z:

• Konkurencji o enzymy cytochromu P450, chociaż flukonazol i alkohol są metabolizowane przez różne izoenzymy
• Dodatkowego obciążenia wątroby podczas jednoczesnego przyjmowania obu substancji
• Nasilenia działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego

Potencjalne konsekwencje jednoczesnego stosowania

• Nasilenie hepatotoksyczności – zarówno flukonazol jak i alkohol mogą wykazywać działanie hepatotoksyczne. Jednoczesne przyjmowanie obu substancji może zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby, szczególnie u pacjentów z wcześniej istniejącymi chorobami wątroby.
• Nasilenie działań niepożądanych ze strony OUN – flukonazol może powodować bóle głowy, zawroty głowy i zaburzenia widzenia. Alkohol również wpływa na OUN, powodując zaburzenia koordynacji, senność i spowolnienie refleksu. Jednoczesne przyjmowanie obu substancji może nasilać te objawy.
• Zaburzenia żołądkowo-jelitowe – flukonazol może powodować nudności, wymioty i bóle brzucha. Alkohol również drażni błonę śluzową przewodu pokarmowego. Jednoczesne stosowanie może nasilać objawy żołądkowo-jelitowe.

Zalecenia dla pacjentów

Chociaż formalnych zaleceń dotyczących całkowitego unikania alkoholu podczas terapii flukonazolem nie ma, lekarz powinien poinformować pacjenta o:

• Potencjalnym ryzyku nasilenia objawów niepożądanych
• Możliwości zwiększonego obciążenia wątroby
• Zaleceniu ograniczenia lub unikania spożycia alkoholu podczas leczenia, szczególnie w przypadku pacjentów z chorobami wątroby lub przyjmujących inne leki metabolizowane przez wątrobę

Zestawienie interakcji flukonazolu