Bradyarytmia jako konsekwencja rozpoczęcia leczenia fingolimodem

Rozpoczęcie leczenia fingolimodem wiąże się z przemijającym zmniejszeniem częstości akcji serca i możliwym wydłużeniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego. W okresie początkowym terapii mogą wystąpić sporadyczne przypadki przemijającego, samoistnie ustępującego pełnego bloku przedsionkowo-komorowego. Spowolnienie akcji serca pojawia się w ciągu godziny od podania pierwszej dawki, osiągając maksymalne nasilenie w ciągu 6 godzin. Efekt utrzymuje się przez kolejne dni, jednak z mniejszym nasileniem i zazwyczaj słabnie w ciągu następnych tygodni. Średnio częstość akcji serca wraca do wartości wyjściowych w ciągu miesiąca, choć u pojedynczych pacjentów może nie osiągnąć stanu wyjściowego przed końcem pierwszego miesiąca terapii.¹

Monitorowanie po podaniu pierwszej dawki

U wszystkich pacjentów należy wykonać badanie EKG i pomiar ciśnienia krwi przed i po 6 godzinach od podania pierwszej dawki fingolimodu. Konieczne jest monitorowanie wszystkich pacjentów przez 6 godzin w kierunku objawów bradykardii, z cogodzinnym pomiarem tętna i ciśnienia krwi. Zaleca się prowadzenie ciągłego monitorowania EKG w czasie rzeczywistym przez cały ten okres.²

Te same środki ostrożności należy zachować gdy pacjenci zmieniają dawkę z 0,25 mg na 0,5 mg. Jeżeli wystąpią objawy związane z bradyarytmią, należy wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne i kontynuować monitorowanie do czasu ustąpienia objawów.³

Wskazania do przedłużonego monitorowania

Monitorowanie należy przedłużyć co najmniej do następnego dnia w następujących przypadkach:

• Gdy po 6 godzinach częstość akcji serca jest najmniejsza od chwili podania pierwszej dawki (sugerując, że maksymalne działanie farmakologiczne na serce mogło się jeszcze nie ujawnić)
• Gdy po 6 godzinach częstość akcji serca wynosi <45 uderzeń na minutę u pacjentów dorosłych, <55 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych lub <60 uderzeń na minutę u dzieci w wieku od 10 do mniej niż 12 lat
• Gdy zapis EKG po 6 godzinach wskazuje na wystąpienie nowego bloku przedsionkowo-komorowego co najmniej II stopnia
• Gdy odstęp QTc wynosi ≥500 msec

Wystąpienie bloku przedsionkowo-komorowego III stopnia w jakimkolwiek momencie leczenia również wymaga przedłużonego monitorowania.⁴

Podobne monitorowanie jak podczas podania pierwszej dawki zaleca się również przy wznawianiu leczenia po przerwie, gdyż mogą ponownie wystąpić działania związane z częstością akcji serca i przewodzeniem przedsionkowo-komorowym.⁵

Przeciwwskazania związane z bradyarytmią

Fingolimod nie powinien być stosowany u pacjentów z następującymi zaburzeniami:

• Blok zatokowo-przedsionkowy
• Objawowa bradykardia w wywiadzie
• Nawracające omdlenia
• Zatrzymanie akcji serca w wywiadzie
• Istotne wydłużenie QT (QTc>470 msec u dorosłych kobiet, QTc>460 msec u dzieci i młodzieży płci żeńskiej lub >450 msec u dorosłych mężczyzn oraz dzieci i młodzieży płci męskiej)
• Niekontrolowane nadciśnienie
• Ciężki bezdech senny

U tych pacjentów leczenie można rozważyć jedynie, gdy przewidywane korzyści przewyższają możliwe ryzyko, po konsultacji z kardiologiem w celu określenia najodpowiedniejszego sposobu monitorowania.^{Interakcje z lekami wpływającymi na częstość akcji serca}

Szczególnej ostrożności wymaga stosowanie fingolimodu u pacjentów otrzymujących równocześnie:

• Leki beta-adrenolityczne
• Inhibitory kanału wapniowego spowalniające czynność serca (np. werapamil, diltiazem)
• Inne substancje mogące zmniejszać częstość akcji serca (np. iwabradyna, digoksyna, środki hamujące aktywność cholinesterazy, pilokarpina)

Ze względu na addycyjne działanie na czynność serca, nie należy rozpoczynać leczenia fingolimodem u pacjentów stosujących te substancje. Jeśli rozważa się rozpoczęcie terapii, zalecana jest konsultacja kardiologiczna w celu zmiany leczenia na produkty niepowodujące zmniejszenia częstości akcji serca lub ustalenia odpowiedniego monitorowania.⁷

Wpływ fingolimodu na odstęp QT

W badaniach klinicznych fingolimod powodował wydłużenie QTcI przy utrzymującym się ujemnym efekcie chronotropowym, z górną granicą 90% CI ≤13,0 ms. Jednakże nie stwierdzono jednoznacznego związku między dawką lub ekspozycją na fingolimod a wydłużeniem QTcI, ani zwiększonej częstości występowania odchyleń w QTcI związanych z leczeniem.⁸

Należy unikać stosowania produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc u pacjentów z istotnymi czynnikami ryzyka, takimi jak hipokaliemia lub wrodzone wydłużenie odstępu QT.⁹

Działania immunosupresyjne fingolimodu

Fingolimod wywiera działanie immunosupresyjne, które zwiększa ryzyko zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych (mogących prowadzić do zgonu) oraz rozwoju nowotworów złośliwych, szczególnie skóry. Lekarze powinni starannie monitorować pacjentów, zwłaszcza tych z chorobami współistniejącymi lub znanymi czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejsza terapia immunosupresyjna. W razie podejrzenia nadmiernego ryzyka należy rozważyć zakończenie leczenia.¹⁰

Zmiany w morfologii krwi

Główny efekt farmakodynamiczny fingolimodu polega na zależnym od dawki zmniejszeniu liczby limfocytów obwodowych do 20-30% wartości wyjściowych wskutek ich odwracalnego zatrzymania w tkankach limfatycznych.¹¹

Przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem konieczne jest uzyskanie aktualnych wyników morfologii krwi (wykonanych w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub po przerwaniu wcześniejszego leczenia). Ocena morfologii krwi zalecana jest również:

• W trakcie leczenia – w miesiącu 3, a później przynajmniej raz na rok
• W przypadku wystąpienia objawów zakażenia

Potwierdzona bezwzględna liczba limfocytów <0,2 x 10⁹/l powinna prowadzić do przerwania leczenia do czasu powrotu do wartości wyjściowych.¹²

Zakażenia

Rozpoczęcie leczenia fingolimodem należy odroczyć u pacjentów z ciężkim czynnym zakażeniem do czasu jego ustąpienia. Ze względu na działanie fingolimodu na układ immunologiczny, u pacjentów mogą wystąpić zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne. Należy stosować skuteczne metody diagnostyczne i terapeutyczne w razie wystąpienia objawów zakażenia.¹³

W przypadku ciężkiego zakażenia należy rozważyć wstrzymanie leczenia fingolimodem, a przed wznowieniem terapii dokonać oceny stosunku korzyści do ryzyka. Pacjenci powinni być poinformowani o konieczności szybkiego zgłaszania objawów zakażenia lekarzowi zarówno w trakcie leczenia, jak i do 2 miesięcy po jego zakończeniu.¹⁴

Zakażenia wirusowe

W trakcie leczenia fingolimodem odnotowano poważne, zagrażające życiu, a czasami śmiertelne przypadki:

• Zapalenia mózgu, zapalenia opon mózgowych lub zapalenia opon mózgowych i mózgu wywołane wirusem opryszczki zwykłej (HSV)
• Zapalenia mózgu, zapalenia opon mózgowych lub zapalenia opon mózgowych i mózgu wywołane wirusem ospy wietrznej i półpaśca (VZV)

W przypadku wystąpienia zapalenia mózgu, zapalenia opon lub zapalenia opon i mózgu należy zakończyć podawanie fingolimodu i zastosować odpowiednie leczenie przeciwwirusowe.¹⁵

Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych

Po wprowadzeniu produktu zawierającego fingolimod do obrotu zgłaszano przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych (zakażenia grzybiczego), niekiedy śmiertelnego, występujące po około 2-3 latach leczenia. U pacjentów z objawami odpowiadającymi kryptokokowemu zapaleniu opon mózgowych (np. ból głowy, któremu towarzyszą zmiany psychiczne, takie jak splątanie, omamy i/lub zmiany osobowości) należy szybko przeprowadzić badania diagnostyczne.¹⁶

W przypadku stwierdzenia kryptokokowego zapalenia opon mózgowych należy wstrzymać podawanie fingolimodu i rozpocząć odpowiednie leczenie przeciwgrzybicze. Jeśli konieczne jest wznowienie leczenia fingolimodem, należy przeprowadzić konsultację wielodyscyplinarną z udziałem specjalisty chorób zakaźnych.¹⁷

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)

Podczas leczenia fingolimodem zgłaszano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) – zakażenia oportunistycznego wywoływanego przez wirus Johna Cunninghama (JCV), które może prowadzić do zgonu lub ciężkiej niepełnosprawności. Przypadki PML występowały po około 2-3 latach monoterapii bez wcześniejszej ekspozycji na natalizumab, chociaż dokładny związek z czasem leczenia jest nieznany.¹⁸

Przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem zaleca się wykonanie wyjściowego badania MRI (zazwyczaj w ciągu ostatnich 3 miesięcy) w celu późniejszego porównania. Lekarze powinni zwracać uwagę na zmiany sugerujące PML podczas rutynowych badań MRI. W przypadku podejrzenia PML należy natychmiast wykonać badanie MRI i wstrzymać leczenie fingolimodem do czasu wykluczenia tej choroby.¹⁹

Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV)

W okresie po wprowadzeniu produktu zawierającego fingolimod do obrotu zgłaszano zakażenia HPV, w tym przypadki brodawczaka, dysplazji, brodawek i nowotworów złośliwych zależnych od HPV. Ze względu na immunosupresyjne właściwości fingolimodu zaleca się:

• Rozważenie szczepienia przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem (zgodnie z aktualnymi zaleceniami dotyczącymi szczepień)
• Wykonywanie badań przesiewowych w kierunku nowotworów zależnych od HPV, w tym regularnych badań cytologicznych (rozmazu szyjkowego), zgodnie ze standardami postępowania

²⁰

Obrzęk plamki

Obrzęk plamki z objawami ocznymi lub bez nich zgłaszano u 0,5% pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg, przy czym występował on głównie w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia. Z tego względu zaleca się:

• Wykonanie badania okulistycznego po 3-4 miesiącach od rozpoczęcia leczenia
• Przeprowadzenie badania dna oka, obejmującego badanie plamki, jeśli pacjenci zgłaszają zaburzenia widzenia w dowolnym momencie leczenia

²¹

Zwiększone ryzyko obrzęku plamki dotyczy pacjentów z:

• Zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie
• Cukrzycą

U tych pacjentów zaleca się wykonanie badania okulistycznego przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem oraz regularne kontrolne badania okulistyczne w trakcie terapii.²²

W przypadku wystąpienia obrzęku plamki zaleca się przerwanie leczenia fingolimodem. Przed podjęciem decyzji o ewentualnym wznowieniu terapii po ustąpieniu obrzęku plamki należy wziąć pod uwagę potencjalne korzyści i ryzyko u konkretnego pacjenta.²³

Uszkodzenie wątroby

U pacjentów leczonych fingolimodem obserwowano podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych, szczególnie aminotransferazy alaninowej (ALT), ale także gamma-glutamylotransferazy (GGT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST). Zgłaszano także przypadki ostrej niewydolności wątroby wymagające przeszczepienia oraz klinicznie istotnego uszkodzenia wątroby.²⁴

Monitorowanie funkcji wątroby

Przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z ostatnimi (uzyskanymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy) wynikami badań aktywności transaminaz i stężenia bilirubiny. W przypadku braku objawów klinicznych, zaleca się następujący schemat monitorowania:

• Kontrolę stężenia aminotransferaz wątrobowych i bilirubiny w surowicy w 1., 3., 6., 9. i 12. miesiącu leczenia
• Następnie okresowe kontrole do upływu 2 miesięcy po zakończeniu leczenia fingolimodem

²⁵

Jeśli aktywność transaminaz wątrobowych przekracza określone wartości, zaleca się następujące postępowanie:

²⁶

W przypadku wystąpienia objawów sugerujących zaburzenia czynności wątroby, takich jak:

• Nudności z niewiadomej przyczyny
• Wymioty
• Ból brzucha
• Uczucie zmęczenia
• Brak apetytu
• Żółtaczka
• Ciemne zabarwienie moczu

należy niezwłocznie skontrolować aktywność enzymów wątrobowych i przerwać podawanie fingolimodu, jeśli badania potwierdzą znaczne uszkodzenie wątroby (np. aktywność transaminaz wątrobowych powyżej 5-krotności GGN i/lub zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy).²⁷

Należy zachować ostrożność podczas stosowania fingolimodu u pacjentów ze znaczącą chorobą wątroby w wywiadzie. Produkt jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby (klasy C wg Child-Pugh).²⁸

Wpływ na ciśnienie krwi

W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg obserwowano średnie zwiększenie ciśnienia:

• Skurczowego o około 3 mmHg
• Rozkurczowego o około 1 mmHg

Zwiększenie to pojawiało się po około 1 miesiącu od rozpoczęcia leczenia i utrzymywało się w trakcie dalszego stosowania leku. W dwuletnim badaniu kontrolowanym placebo nadciśnienie tętnicze jako działanie niepożądane zgłaszano u 6,5% pacjentów stosujących fingolimod 0,5 mg oraz u 3,3% pacjentów przyjmujących placebo.²⁹

Ze względu na ryzyko wzrostu ciśnienia krwi, należy je regularnie kontrolować podczas leczenia fingolimodem. Pacjenci z niekontrolowanym nadciśnieniem zostali wykluczeni z badań klinicznych prowadzonych przed wprowadzeniem produktu do obrotu i u tych pacjentów wskazane jest zachowanie szczególnej ostrożności podczas leczenia fingolimodem.³⁰

Działania na układ oddechowy

Podczas leczenia fingolimodem obserwowano niewielkie, zależne od dawki zmniejszenie parametrów funkcji płuc:

• Pierwszosekundowej natężonej objętości wydechowej (FEV1)
• Zdolności dyfuzyjnej dla tlenku węgla (DLCO)

Zmiany te obserwowano począwszy od 1. miesiąca leczenia, po czym utrzymywały się na stabilnym poziomie. Należy zachować ostrożność stosując fingolimod u pacjentów z ciężką chorobą układu oddechowego, zwłóknieniem płuc i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc.³¹

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES)

W badaniach klinicznych oraz w okresie po wprowadzeniu produktu zawierającego fingolimod do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES) po zastosowaniu dawki 0,5 mg. Do zgłaszanych objawów należały:

• Silny ból głowy o nagłym początku
• Nudności
• Wymioty
• Zmiany stanu psychicznego
• Zaburzenia widzenia
• Napady drgawkowe

Objawy PRES są zazwyczaj odwracalne, jednak mogą prowadzić do udaru niedokrwiennego lub krwotoku mózgowego. Opóźnienie rozpoznania i leczenia może skutkować trwałymi następstwami neurologicznymi. W przypadku podejrzenia zespołu PRES, leczenie fingolimodem należy przerwać.³²

Wcześniejsze leczenie lekami immunosupresyjnymi lub immunomodulującymi

Podczas zmiany leczenia z innego leku modyfikującego przebieg choroby na fingolimod należy uwzględnić okres półtrwania i mechanizm działania dotychczasowego leku, aby uniknąć addycyjnego wpływu na układ immunologiczny, jednocześnie minimalizując ryzyko reaktywacji choroby.³³

Przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem zaleca się:

• Wykonanie pełnego badania krwi w celu stwierdzenia ustąpienia działań wcześniejszych leków na układ immunologiczny (np. cytopenii)

³⁴

Zalecenia dotyczące zmiany leczenia z poszczególnych leków na fingolimod:

³⁵

Należy zachować ostrożność w przypadku:

• Jednoczesnego stosowania kortykosteroidów długoterminowo
• Leczenia skojarzonego z silnymi lekami indukującymi CYP450
• Jednoczesnego stosowania z zielem dziurawca (nie zaleca się)

³⁶

Nowotwory złośliwe

Nowotwory złośliwe skóry

U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano występowanie:

• Raka podstawnokomórkowego (BCC)
• Czerniaka złośliwego
• Raka kolczystokomórkowego
• Mięsaka Kaposiego
• Raka z komórek Merkla
• Innych nowotworów skóry

³⁷

W związku z ryzykiem nowotworów skóry zaleca się:

• Czujną obserwację zmian skórnych
• Wykonanie oceny medycznej skóry przy rozpoczynaniu leczenia
• Następnie kontrole co 6-12 miesięcy (z uwzględnieniem oceny klinicznej)
• Skierowanie pacjenta do dermatologa w przypadku stwierdzenia podejrzanych zmian

³⁸

Należy ostrzec pacjentów przed ekspozycją na światło słoneczne bez ochrony skóry. Pacjenci leczeni fingolimodem nie powinni otrzymywać jednocześnie fototerapii promieniowaniem UV-B lub fotochemioterapii PUVA.³⁹

Chłoniaki

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki chłoniaków o niejednorodnym charakterze, w tym:

• Chłoniaki nieziarnicze
• Chłoniaki z komórek B
• Chłoniaki z komórek T
• Skórny chłoniak z komórek T (ziarniniak grzybiasty)

Odnotowano także śmiertelny przypadek chłoniaka z komórek B związanego z obecnością wirusa Epstein-Barr (EBV).⁴⁰

U pacjentów z podejrzeniem chłoniaka należy zakończyć leczenie fingolimodem.⁴¹

Kobiety w wieku rozrodczym

Ze względu na ryzyko dla płodu, fingolimod jest przeciwwskazany podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia należy:

• Poinformować kobiety w wieku rozrodczym o ryzyku dla płodu
• Uzyskać ujemny wynik testu ciążowego
• Upewnić się, że pacjentka stosuje skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 2 miesiące po jego zakończeniu

⁴²

Zmiany guzopodobne

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki zmian guzopodobnych w przebiegu rzutu SM. W przypadku ciężkich rzutów należy wykonać badanie MRI, aby wykluczyć obecność zmian guzopodobnych. Lekarz powinien rozważyć zakończenie leczenia fingolimodem, biorąc pod uwagę indywidualny stosunek korzyści do ryzyka.⁴³

Nawrót aktywności choroby (efekt z odbicia) po zakończeniu leczenia

Po wprowadzeniu produktu do obrotu u niektórych pacjentów przerywających leczenie fingolimodem obserwowano rzadko nawrót aktywności choroby. Efekt ten występował na ogół w ciągu 12 tygodni po przerwaniu leczenia, ale zgłaszano go również w okresie do 24 tygodni po zakończeniu terapii.⁴⁴

Z tego względu zalecana jest ostrożność podczas przerywania leczenia fingolimodem. Jeśli zakończenie leczenia uznaje się za konieczne, należy uwzględnić możliwość gwałtownego pogorszenia stanu zdrowia pacjenta i monitorować go w celu wykrycia istotnych objawów, by w razie potrzeby rozpocząć odpowiednie leczenie.⁴⁵

Przerwanie leczenia

W przypadku podjęcia decyzji o przerwaniu leczenia fingolimodem należy pamiętać, że:

• Potrzebne jest 6 tygodni przerwy w leczeniu, aby fingolimod został usunięty z organizmu (opierając się na okresie półtrwania)
• Liczba limfocytów stopniowo wraca do normy w ciągu 1-2 miesięcy po zakończeniu terapii, choć pełna regeneracja może u niektórych pacjentów trwać znacznie dłużej

⁴⁶

Rozpoczynanie podawania innych leków w tym okresie wiąże się z jednoczesną ekspozycją na fingolimod. Podawanie leków immunosupresyjnych wkrótce po przerwaniu terapii fingolimodem może spowodować addycyjny wpływ na układ immunologiczny, dlatego wskazane jest zachowanie ostrożności.⁴⁷

Wpływ na wyniki badań serologicznych

Fingolimod zmniejsza liczbę limfocytów we krwi poprzez ich redystrybucję do wtórnych narządów limfatycznych. Dlatego liczby limfocytów we krwi obwodowej nie można wykorzystywać do oceny subpopulacji limfocytów u pacjentów leczonych fingolimodem.⁴⁸

Badania laboratoryjne z wykorzystaniem krążących komórek jednojądrzastych wymagają pobrania większej ilości krwi ze względu na zmniejszenie liczby krążących limfocytów.⁴⁹

Dzieci i młodzież

Profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży jest podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych, dlatego ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące dorosłych mają zastosowanie również do młodszych pacjentów. Szczególną uwagę należy zwrócić na następujące kwestie:⁵⁰

• Należy zachować środki ostrożności po podaniu pierwszej dawki (jak opisano w sekcji „Bradyarytmia”)
• Te same środki ostrożności są zalecane przy zmianie dawki z 0,25 mg na 0,5 mg
• W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży przypadki napadów drgawkowych, lęku, obniżonego nastroju i depresji były zgłaszane częściej u pacjentów leczonych fingolimodem w porównaniu z pacjentami leczonymi interferonem beta-1a
• U dzieci i młodzieży leczonych fingolimodem obserwowano pojedyncze, łagodne zwiększenia stężenia bilirubiny

⁵¹

Zaleca się, by u dzieci i młodzieży ukończono wszystkie szczepienia zgodnie z obecnie obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi immunizacji przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem.⁵²

Należy zachować szczególną ostrożność w następujących podgrupach pacjentów, ze względu na bardzo ograniczoną wiedzę z badań klinicznych:

• Dzieci w wieku 10-12 lat
• Dzieci o masie ciała poniżej 40 kg
• Dzieci w stadium <2 w skali Tannera

⁵³

Należy zauważyć, że dane dotyczące długoterminowego bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży nie są dostępne.⁵⁴

Zawartość potasu

Produkt zawiera 0,013 mmol (lub 0,515 mg) potasu na kapsułkę/maksymalną dawkę dobową. Należy wziąć to pod uwagę u pacjentów:

• Ze zmniejszoną czynnością nerek
• Stosujących dietę z kontrolowaną zawartością potasu

⁵⁵

Produkt zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na kapsułkę, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.⁵⁶