Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Fingolimod SUN 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Fingolimod SUN

W ramach kompleksowej oceny bezpieczeństwa fingolimodu przeprowadzono szereg badań przedklinicznych na różnych gatunkach zwierząt, w tym na myszach, szczurach, psach i małpach. Badania te dostarczyły istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem leku, które mogą mieć znaczenie kliniczne dla pacjentów leczonych produktem Fingolimod SUN.¹

Główne narządy docelowe w badaniach przedklinicznych

W przeprowadzonych badaniach przedklinicznych zidentyfikowano kilka głównych narządów docelowych, na które fingolimod wywierał istotny wpływ:²

• Układ limfatyczny – obserwowano limfopenię oraz zanik tkanki limfoidalnej, co koreluje z mechanizmem działania leku polegającym na sekwestracji limfocytów w obwodowych narządach limfatycznych
• Płuca – stwierdzono przyrost masy płuc oraz hipertrofię mięśni gładkich na połączeniu oskrzelowo-pęcherzykowym
• Serce – odnotowano ujemny efekt chronotropowy (zmniejszenie częstości akcji serca), wzrost ciśnienia krwi, zmiany okołonaczyniowe oraz zwyrodnienie mięśnia sercowego
• Naczynia krwionośne – u szczurów po podaniu dawek 0,15 mg/kg mc. i większych w 2-letnim badaniu obserwowano waskulopatię, co stanowi około 4-krotność układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki terapeutycznej 0,5 mg na dobę³

Potencjał rakotwórczy

Ocena potencjału rakotwórczego fingolimodu przyniosła zróżnicowane wyniki w zależności od badanego gatunku zwierząt:⁴

• W 2-letnim badaniu biologicznym przeprowadzonym na szczurach, którym podawano fingolimod doustnie w dawkach do maksymalnej tolerowanej dawki 2,5 mg/kg mc. (odpowiadającej około 50-krotności wielkości układowej ekspozycji u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg) nie stwierdzono dowodów na działanie rakotwórcze
• Natomiast w 2-letnim badaniu na myszach obserwowano zwiększenie częstości występowania chłoniaków złośliwych przy dawkach 0,25 mg/kg mc. i większych, co odpowiada około 6-krotności wielkości układowej ekspozycji u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg na dobę⁵

Potencjał mutagenny i klastogenny

W przeprowadzonych badaniach na zwierzętach fingolimod nie wykazywał działania mutagennego ani klastogennego, co wskazuje na brak potencjału do wywoływania uszkodzeń genetycznych.⁶

Wpływ na płodność

Badania oceniające wpływ fingolimodu na płodność samic i samców szczurów nie wykazały istotnego wpływu na parametry rozrodcze. Fingolimod nie wpływał na liczbę i ruchliwość plemników ani na płodność samców i samic szczura nawet w największej testowanej dawce wynoszącej 10 mg/kg mc., która odpowiada około 150-krotności wielkości układowej ekspozycji u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg na dobę.⁷

Działanie teratogenne

Badania przedkliniczne wykazały potencjalne działanie teratogenne fingolimodu:⁸

• U szczurów fingolimod wykazywał działanie teratogenne po podaniu dawek w wysokości 0,1 mg/kg mc. lub większych. Istotne jest, że ekspozycja na lek u szczurów po podaniu tej dawki była podobna do ekspozycji u pacjentów otrzymujących dawkę terapeutyczną 0,5 mg
• Do najczęstszych wad wrodzonych trzewnych u płodów szczura należał przetrwały pień tętniczy i wada przegrody komorowej⁹
• U królików pełna ocena działania teratogennego nie była możliwa, jednakże po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych obserwowano zwiększoną śmiertelność zarodka i płodu, a po podaniu dawki 5 mg/kg mc. odnotowano zmniejszenie liczby żywych płodów oraz opóźnienia wzrostu płodów¹⁰
• Ekspozycja na lek u królików po podaniu tych dawek była podobna do ekspozycji u pacjentów otrzymujących dawkę terapeutyczną¹¹

Wpływ na rozwój postnatalny

Ocena wpływu fingolimodu na rozwój postnatalny wykazała:¹²

• U szczurów przeżycie miotu pokolenia F1 było zmniejszone we wczesnym okresie poporodowym przy zastosowaniu dawek niepowodujących toksycznych działań na matkę
• Pomimo tego masa ciała, rozwój, zachowanie i płodność pokolenia F1 nie były zmienione pod wpływem leczenia fingolimodem

Przenikanie przez bariery biologiczne

Badania przedkliniczne dostarczyły istotnych informacji na temat zdolności fingolimodu do przenikania przez ważne bariery biologiczne:¹³

• Fingolimod przenikał do mleka leczonych zwierząt w okresie laktacji w stężeniach od 2- do 3-krotnie większych od stężeń oznaczanych w osoczu matki
• Wykazano również, że fingolimod i jego metabolity przenikały przez łożysko u ciężarnych królików

Badania toksyczności na młodych osobnikach

Przeprowadzono dwa badania dotyczące toksyczności na młodych osobnikach szczurów, które wykazały:¹⁴

• Niewielki wpływ na odpowiedź neurobehawioralną
• Opóźnione dojrzewanie płciowe
• Osłabioną odpowiedź immunologiczną na powtarzane bodźcowanie hemocyjaniną (ang. keyhole limpet haemocyanin, KLH)

Powyższe obserwacje nie zostały uznane za istotne działania niepożądane. Ogólnie, działania fingolimodu na młode osobniki zwierząt były porównywalne z jego działaniami obserwowanymi u dorosłych osobników szczura, którym podano dawki na podobnym poziomie, z trzema istotnymi wyjątkami:¹⁵

• U młodych osobników zwierząt po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych obserwowano zmiany w mineralnej gęstości kości
• Zaburzenia neurobehawioralne w postaci osłabionej reakcji wzdrygnięcia na bodziec akustyczny również obserwowano po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych
• W przeciwieństwie do dorosłych osobników, u młodych osobników szczura nie obserwowano przerostu tkanki mięśniowej gładkiej w płucach

Znaczenie kliniczne danych przedklinicznych

Wyniki badań przedklinicznych wskazują na określone narządy i układy, które są szczególnie narażone na potencjalne działania niepożądane fingolimodu. Szczególną uwagę należy zwrócić na wpływ leku na układ sercowo-naczyniowy, układ odpornościowy oraz potencjalne działanie teratogenne. Dane te potwierdzają konieczność ścisłego monitorowania pacjentów podczas leczenia produktem Fingolimod SUN, zwłaszcza w początkowej fazie terapii, a także uzasadniają przeciwwskazania do stosowania leku w okresie ciąży.¹⁶