Profil bezpieczeństwa fingolimodu

Fingolimod SUN to produkt leczniczy zawierający chlorowodorek fingolimodu w dawce 0,5 mg w postaci kapsułek twardych. Podczas terapii fingolimodem u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym obserwuje się szereg działań niepożądanych, które wymagają szczególnej uwagi ze strony personelu medycznego. Poniżej przedstawiono szczegółowy profil działań niepożądanych tego leku, ich częstość występowania oraz charakterystykę kliniczną najważniejszych z nich.¹

Najczęściej raportowane działania niepożądane (występujące u ≥10% pacjentów) podczas stosowania fingolimodu w dawce 0,5 mg obejmują ból głowy (24,5%), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (15,2%), biegunkę (12,6%), kaszel (12,3%), grypę (11,4%), zapalenie zatok (10,9%) oraz ból pleców (10,0%).²

Klasyfikacja częstości występowania działań niepożądanych

Działania niepożądane fingolimodu klasyfikuje się według następującej konwencji częstości występowania:³

• Bardzo często: ≥1/10 (więcej niż 1 przypadek na 10 pacjentów)
• Często: ≥1/100 do <1/10 (1-10 przypadków na 100 pacjentów)
• Niezbyt często: ≥1/1 000 do <1/100 (1-10 przypadków na 1 000 pacjentów)
• Rzadko: ≥1/10 000 do <1/1 000 (1-10 przypadków na 10 000 pacjentów)
• Bardzo rzadko: <1/10 000 (mniej niż 1 przypadek na 10 000 pacjentów)
• Częstość nieznana: nie może być określona na podstawie dostępnych danych

Tabela działań niepożądanych fingolimodu

Szczegółowe omówienie wybranych działań niepożądanych

Zakażenia

U pacjentów leczonych fingolimodem obserwuje się zwiększone ryzyko zakażeń, co wynika z jego mechanizmu działania immunosupresyjnego. Całkowita częstość zakażeń (65,1%) przy dawce 0,5 mg jest porównywalna z obserwowaną w grupie placebo, jednak profil zakażeń jest odmienny.⁴

U pacjentów przyjmujących fingolimod częściej występują:

• Zakażenia dolnych dróg oddechowych – głównie zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc
• Zakażenia herpeswirusami – w tym przypadki rozsiane, niekiedy o przebiegu śmiertelnym
• Zakażenia drobnoustrojami oportunistycznymi:⁵

Szczególną uwagę należy zwrócić na następujące zakażenia:

• Wirusem ospy wietrznej i półpaśca (VZV)
• Wirusem JC – wywołującym postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (PML)
• Wirusem opryszczki pospolitej (HSV)
• Kryptokokami – w tym kryptokokowe zapalenie opon mózgowych
• Atypowymi mykobakteriami

Odnotowano również zwiększone ryzyko zakażeń wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), które mogą prowadzić do rozwoju brodawek, dysplazji, a nawet nowotworów zależnych od HPV. Z tego powodu zaleca się rozważenie szczepienia przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem oraz regularne badania przesiewowe w kierunku raka szyjki macicy.⁶

Obrzęk plamki

Obrzęk plamki obserwowano u 0,5% pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg. Większość przypadków występuje w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia. Objawy mogą obejmować nieostre widzenie lub pogorszenie ostrości wzroku, choć u części pacjentów przebieg jest bezobjawowy i rozpoznanie następuje podczas rutynowych badań okulistycznych.⁷

Ryzyko obrzęku plamki jest znacząco większe u pacjentów z:

• Zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie – 17% vs 0,6% u pacjentów bez takiego wywiadu
• Cukrzycą – grupa szczególnego ryzyka, w badaniach transplantologicznych obserwowano 2-krotnie większą częstość obrzęku plamki u pacjentów z cukrzycą leczonych fingolimodem⁸

Obrzęk plamki zwykle ustępuje samoistnie po przerwaniu leczenia. Nie przeprowadzono jednak badań oceniających ryzyko rzutu objawów po wznowieniu leczenia.⁹

Bradyarytmia

Rozpoczęcie leczenia fingolimodem jest związane z przemijającym spowolnieniem częstości akcji serca oraz możliwymi zaburzeniami przewodzenia przedsionkowo-komorowego. W badaniach klinicznych obserwowano:¹⁰

• Maksymalne spowolnienie akcji serca w ciągu 6 godzin od rozpoczęcia leczenia
• Zmniejszenie średniej częstości akcji serca o 12-13 uderzeń na minutę przy dawce 0,5 mg
• Bradykardię <40 uderzeń/min u dorosłych i <50 uderzeń/min u dzieci i młodzieży obserwowano rzadko
• Blok przedsionkowo-komorowy I stopnia (wydłużenie odstępu PR w EKG) u 4,7% pacjentów przyjmujących fingolimod 0,5 mg
• Blok przedsionkowo-komorowy II stopnia u mniej niż 0,2% pacjentów przy dawce 0,5 mg¹¹

Zaburzenia rytmu serca zwykle są przemijające i bezobjawowe, a częstość akcji serca powraca do wartości wyjściowych w ciągu miesiąca przewlekłego leczenia. U niektórych pacjentów mogą jednak wystąpić objawy takie jak:¹²

• Niedociśnienie
• Zawroty głowy
• Uczucie zmęczenia
• Kołatania serca

Objawy te zwykle ustępują w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia. W pojedynczych przypadkach po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano ciężkie zdarzenia jak przemijająca asystolia oraz zgony z niewyjaśnionej przyczyny w pierwszej dobie leczenia. Związek przyczynowy z fingolimodem pozostaje jednak niepewny.¹³

Ciśnienie krwi

Fingolimod powoduje średnie zwiększenie ciśnienia tętniczego o około 3 mmHg (skurczowe) i 1 mmHg (rozkurczowe), obserwowane od około miesiąca po rozpoczęciu leczenia i utrzymujące się podczas terapii. Nadciśnienie tętnicze zgłaszano u 6,5% pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg wobec 3,3% w grupie placebo.¹⁴

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki nadciśnienia tętniczego już w pierwszym miesiącu leczenia, a nawet w pierwszym dniu terapii, które mogą wymagać farmakoterapii przeciwnadciśnieniowej lub przerwania leczenia fingolimodem.¹⁵

Czynność wątroby

U pacjentów leczonych fingolimodem często obserwuje się wzrost aktywności enzymów wątrobowych:¹⁶

• U 8,0% pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg obserwowano bezobjawowe zwiększenie aktywności ALT ≥3x GGN (górna granica normy)
• U 1,8% pacjentów stwierdzono zwiększenie ALT ≥5x GGN

Aktywność enzymów wątrobowych powraca do normy w ciągu około 2 miesięcy po przerwaniu leczenia. U pacjentów ze znacznym wzrostem ALT (≥5x GGN), którzy kontynuowali terapię, normalizacja parametrów następowała po około 5 miesiącach.¹⁷

Zaburzenia układu nerwowego

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano rzadkie, ale poważne zdarzenia neurologiczne, w tym:¹⁸

• Udary niedokrwienne i krwotoczne
• Incydenty zbliżone do ostrego rozsianego zapalenia mózgu i rdzenia (ADEM)
• Drgawki, w tym stany padaczkowe

Nowotwory złośliwe

U pacjentów leczonych fingolimodem obserwowano różne typy nowotworów złośliwych, w tym:¹⁹

• Chłoniaki (z komórek B i T) – częstość wyższa niż w populacji ogólnej, w tym chłoniak z komórek B związany z EBV o przebiegu śmiertelnym
• Chłoniaki skórne z limfocytów T (ziarniniak grzybiasty)
• Rak podstawnokomórkowy – najczęstszy nowotwór skóry
• Czerniak złośliwy
• Rak kolczystokomórkowy
• Mięsak Kaposiego
• Rak z komórek Merkla

Zespół hemofagocytarny

U pacjentów leczonych fingolimodem zaobserwowano bardzo rzadkie przypadki zespołu hemofagocytarnego (HLH) w przebiegu zakażeń, zakończone zgonem. Jest to rzadka choroba związana z nadmierną aktywacją układu immunologicznego, która może wystąpić w powiązaniu z zakażeniami, obniżeniem odporności lub chorobami autoimmunologicznymi.²⁰

Działania niepożądane u dzieci i młodzieży

Profil bezpieczeństwa fingolimodu u dzieci i młodzieży (10-18 lat) jest generalnie podobny do obserwowanego u dorosłych, jednak istnieją pewne specyficzne różnice:²¹

• Częstsze występowanie zaburzeń neurologicznych i psychicznych niż u dorosłych
• Wyższa częstość napadów drgawkowych (5,6% u leczonych fingolimodem vs 0,9% u leczonych interferonem beta-1a)²²
• Zwiększona częstość depresji i lęku – powszechne w populacji ze stwardnieniem rozsianym, ale częściej zgłaszane u dzieci i młodzieży leczonych fingolimodem²³
• Pojedyncze przypadki łagodnego zwiększenia stężenia bilirubiny²⁴

Wnioski i zalecenia dla lekarzy

Fingolimod, jako lek o działaniu immunosupresyjnym, wymaga ścisłego monitorowania pacjentów pod kątem potencjalnych działań niepożądanych. Szczególną uwagę należy zwrócić na:²⁵

• Reakcje kardiologiczne – zaburzenia rytmu serca i przewodzenia, zwłaszcza w początkowym okresie leczenia
• Zakażenia – w tym oportunistyczne, mogące mieć ciężki, a nawet śmiertelny przebieg
• Funkcję wątroby – regularne monitorowanie parametrów wątrobowych
• Funkcję narządu wzroku – ryzyko obrzęku plamki, zwłaszcza u pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej oka lub cukrzycą w wywiadzie
• Nowotwory skóry i układu limfatycznego – badania przesiewowe w kierunku raka, w tym raka szyjki macicy

Monitorowanie pacjentów oraz szybkie reagowanie na objawy działań niepożądanych są kluczowe dla bezpiecznego stosowania fingolimodu w terapii stwardnienia rozsianego. Wszystkie podejrzewane działania niepożądane należy zgłaszać do odpowiednich organów, co umożliwia stałe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku.