Właściwości farmakokinetyczne fingolimodu

Dane farmakokinetyczne fingolimodu pochodzą z badań przeprowadzonych na zdrowych dorosłych ochotnikach, dorosłych pacjentach po przeszczepieniu nerki oraz dorosłych pacjentach ze stwardnieniem rozsianym. Należy podkreślić, że farmakologicznie czynnym metabolitem odpowiedzialnym za skuteczność terapeutyczną jest fosforan fingolimodu.¹

Podstawowe parametry farmakokinetyczne

Wchłanianie

Fingolimod charakteryzuje się powolnym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie we krwi (tmax) jest osiągane po 12-16 godzinach od podania. Stopień wchłaniania jest wysoki i wynosi ≥85%. Biodostępność bezwzględna po podaniu doustnym osiąga wartość 93% (95% przedział ufności: 79-111%). Przy dawkowaniu raz na dobę, stężenia we krwi w stanie stacjonarnym są osiągane w ciągu 1-2 miesięcy i są około 10-krotnie wyższe niż po podaniu dawki początkowej.²

Na uwagę zasługuje fakt, że spożywanie posiłków nie wpływa istotnie na farmakokinetykę leku. Jedzenie nie powoduje zmian w Cmax ani ekspozycji (AUC) na fingolimod. Jedynie Cmax fosforanu fingolimodu ulega nieznacznemu zmniejszeniu o 34%, podczas gdy pole AUC pozostaje niezmienione. Z tego powodu fingolimod może być przyjmowany niezależnie od posiłków.³

Dystrybucja

Fingolimod podlega znacznej dystrybucji w krwinkach czerwonych, a odsetek ich dystrybucji do komórek krwi wynosi 86%. Fosforan fingolimodu charakteryzuje się mniejszym wychwytem w komórkach krwi, wynoszącym <17%. Zarówno fingolimod, jak i jego aktywny metabolit wykazują wysoki stopień wiązania z białkami osocza (>99%).⁴

Fingolimod charakteryzuje się szeroką dystrybucją do tkanek, z objętością dystrybucji wynoszącą około 1200±260 litrów. Badania z wykorzystaniem znakowanego radioaktywnie analogu fingolimodu u czterech zdrowych ochotników potwierdziły, że lek przenika barierę krew-mózg. Dodatkowo, w badaniu u 13 mężczyzn ze stwardnieniem rozsianym, którzy otrzymywali fingolimod w dawce 0,5 mg na dobę, wykazano, że średnia ilość fingolimodu (i fosforanu fingolimodu) w ejakulacie w stanie stacjonarnym była około 10 000 razy mniejsza niż podana doustna dawka leku.⁵

Metabolizm

W organizmie ludzkim fingolimod jest przekształcany w mechanizmie odwracalnej stereoselektywnej fosforylacji do farmakologicznie czynnego (S)-enancjomeru fosforanu fingolimodu. Eliminacja fingolimodu zachodzi głównie poprzez procesy biotransformacji oksydacyjnej katalizowanej przede wszystkim przez izoenzym CYP4F2 oraz prawdopodobnie inne izoenzymy. Po tej transformacji następuje rozkład do nieaktywnych metabolitów w procesie podobnym do metabolizmu kwasów tłuszczowych. Obserwowano również powstawanie farmakologicznie nieaktywnych, niepolarnych analogów ceramidowych fingolimodu.⁶

Główny enzym odpowiedzialny za metabolizm fingolimodu został częściowo zidentyfikowany i może to być zarówno CYP4F2, jak i CYP3A4. Po jednokrotnym doustnym podaniu fingolimodu znakowanego [14C], głównymi składnikami we krwi, ocenianymi na podstawie ich udziału w AUC do 34 dni po podaniu dawki, są: sam fingolimod (23%), fosforan fingolimodu (10%) oraz metabolity nieaktywne – kwas karboksylowy M3 (8%), ceramid M29 (9%) oraz ceramid M30 (7%).⁷

Eliminacja

Klirens fingolimodu z krwi wynosi 6,3±2,3 l/h, a przeciętny końcowy okres półtrwania (t₁/₂) mieści się w zakresie 6-9 dni. Stężenia fingolimodu i fosforanu fingolimodu zmniejszają się jednocześnie w fazie terminalnej, co skutkuje podobnymi okresami półtrwania dla obu tych substancji.⁸

Po podaniu doustnym, około 81% dawki ulega powolnemu wydaleniu z moczem w postaci nieaktywnych metabolitów. Warto podkreślić, że fingolimod i fosforan fingolimodu nie są wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Są one natomiast głównymi składnikami leku w kale, przy czym każdy z nich występuje w ilościach stanowiących mniej niż 2,5% dawki. Po 34 dniach możliwe jest odzyskanie 89% podanej dawki.⁹

Liniowość

Stężenia fingolimodu i fosforanu fingolimodu zwiększają się w sposób proporcjonalny do dawki przy wielokrotnym podawaniu dawki 0,5 mg lub 1,25 mg raz na dobę, co wskazuje na liniową farmakokinetykę w badanym zakresie dawek.¹⁰

Charakterystyka farmakokinetyczna w szczególnych grupach pacjentów

Płeć, grupy etniczne i zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetyka fingolimodu i fosforanu fingolimodu nie wykazuje istotnych różnic między kobietami i mężczyznami, pacjentami z różnych grup etnicznych, ani u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu od łagodnego do ciężkiego.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwowano zmiany w parametrach farmakokinetycznych fingolimodu. U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A, B i C wg klasyfikacji Child-Pugh) nie zaobserwowano istotnych zmian w Cmax fingolimodu, jednak AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) zwiększyło się odpowiednio o 12%, 44% i 103%.¹²

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh) odnotowano zmniejszenie Cmax fosforanu fingolimodu o 22%, natomiast AUC nie ulegało znaczącym zmianom. Farmakokinetyka fosforanu fingolimodu nie była oceniana u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.¹³

Okres półtrwania fingolimodu nie ulega zmianie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, natomiast u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest wydłużony o około 50%.¹⁴

Ze względu na zmiany w farmakokinetyce fingolimodu, lek nie powinien być stosowany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh). U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się zachowanie ostrożności podczas rozpoczynania terapii fingolimodem.¹⁵

Pacjenci w podeszłym wieku

Doświadczenie kliniczne oraz dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania fingolimodu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. Z tego powodu zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania produktu leczniczego u pacjentów w tej grupie wiekowej.¹⁶

Dzieci i młodzież

U dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) stężenia fosforanu fingolimodu wykazują proporcjonalny wzrost do dawki w zakresie od 0,25 mg do 0,5 mg.¹⁷

Warto zauważyć, że stężenie fosforanu fingolimodu w stanie stacjonarnym jest o około 25% niższe u dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) po codziennym podawaniu dawki 0,25 mg lub 0,5 mg fingolimodu w porównaniu do stężenia obserwowanego u dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg podawanej raz na dobę.¹⁸

Brak jest dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania fingolimodu u dzieci poniżej 10. roku życia.¹⁹

Podsumowanie najważniejszych parametrów farmakokinetycznych fingolimodu