Właściwości farmakokinetyczne
Ezehron Duo 30 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Ezehron Duo

Ezehron Duo jest produktem leczniczym zawierającym dwie substancje czynne: rozuwastatynę i ezetymib. Właściwości farmakokinetyczne obu składników wykazują pewne interakcje, które należy uwzględnić w terapii, jednocześnie zachowując specyficzne cechy każdej z tych substancji. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną leku z uwzględnieniem specyfiki poszczególnych składników oraz ich wzajemnych oddziaływań.¹

Interakcje farmakokinetyczne między składnikami

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i ezetymibu powoduje istotne zmiany w parametrach farmakokinetycznych. Badania wykazały, że podawanie 10 mg rozuwastatyny wraz z 10 mg ezetymibu u pacjentów z hipercholesterolemią skutkuje 1,2-krotnym zwiększeniem AUC (pola pod krzywą stężenia w czasie) rozuwastatyny. Należy przy tym zaznaczyć, że nie można całkowicie wykluczyć interakcji farmakodynamicznych związanych z działaniami niepożądanymi obu składników.²

Farmakokinetyka rozuwastatyny

Wchłanianie

Po podaniu doustnym rozuwastatyna osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po około 5 godzinach. Biodostępność rozuwastatyny jest stosunkowo niska i wynosi około 20%.³

Dystrybucja

Rozuwastatyna wykazuje znaczny wychwyt wątrobowy, co jest istotne z punktu widzenia jej działania, ponieważ wątroba stanowi główne miejsce syntezy cholesterolu oraz usuwania cholesterolu frakcji LDL. Objętość dystrybucji rozuwastatyny wynosi około 134 l. Substancja w wysokim stopniu (około 90%) wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminą.⁴

Metabolizm

Rozuwastatyna podlega ograniczonemu metabolizmowi, który obejmuje tylko około 10% podanej dawki. Badania metabolizmu in vitro z wykorzystaniem ludzkich hepatocytów wykazują, że rozuwastatyna jest słabym substratem dla enzymów cytochromu P450. Głównym izoenzymem uczestniczącym w metabolizmie rozuwastatyny jest CYP2C9, a w mniejszym stopniu izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6.⁵

Głównymi zidentyfikowanymi metabolitami rozuwastatyny są pochodne N-demetylowe i laktonowe. Metabolit N-demetylowy wykazuje aktywność farmakologiczną, jednak jest ona około 50% słabsza niż aktywność macierzystej rozuwastatyny. Metabolit w postaci laktonu uważany jest za nieaktywny klinicznie. Co istotne, rozuwastatyna hamuje ponad 90% aktywności krążącej reduktazy HMG-CoA.⁶

Eliminacja

Rozuwastatyna jest wydalana głównie z kałem (około 90% dawki) w postaci niezmienionej, co obejmuje zarówno frakcję wchłoniętą, jak i niewchłoniętą substancji czynnej. Pozostała część jest wydalana w moczu (około 5% w postaci niezmienionej). Okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza wynosi około 19 godzin i nie zwiększa się przy podawaniu większych dawek. Średnia geometryczna klirensu osoczowego rozuwastatyny wynosi około 50 litrów na godzinę, z współczynnikiem zmienności 21,7%.⁷

Warto podkreślić rolę transportera błonowego OATP-C w wątrobowym wychwycie rozuwastatyny, co ma istotne znaczenie dla wątrobowej eliminacji tego leku.⁸

Liniowość

Układowa ekspozycja na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki, co wskazuje na farmakokinetykę liniową. Parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się po podaniu wielu dawek dobowych.⁹

Szczególne grupy pacjentów

Wiek i płeć

Badania kliniczne nie wykazały klinicznie istotnego wpływu wieku lub płci na farmakokinetykę rozuwastatyny u pacjentów dorosłych. Co ważne, farmakokinetyka rozuwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną była podobna do obserwowanej u dorosłych ochotników.¹⁰

Rasa

Badania farmakokinetyczne wykazały istotne różnice w ekspozycji na rozuwastatynę w zależności od rasy. U pacjentów pochodzenia azjatyckiego (Japończyków, Chińczyków, Filipińczyków, Wietnamczyków i Koreańczyków) mediana wartości AUC i Cmax jest około 2-krotnie większa niż u osób rasy kaukaskiej. U Azjatów z subkontynentu indyjskiego obserwuje się około 1,3-krotne zwiększenie mediany AUC i Cmax. Analiza farmakokinetyki populacyjnej nie wykazała natomiast klinicznie istotnych różnic między pacjentami rasy kaukaskiej a osobami rasy czarnej.¹¹

Niewydolność nerek

Badania przeprowadzone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu wykazały, że łagodna do umiarkowanej niewydolność nerek nie wpływa znacząco na stężenie rozuwastatyny ani jej N-demetylowego metabolitu w osoczu. Natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stwierdzono 3-krotne zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i 9-krotne zwiększenie stężenia jej N-demetylowego metabolitu w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników.<sup data-drug="Ezehron Duo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W badaniu z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu stwierdzono, że łagodna do umiarkowanej choroba nerek nie wpływa na stężenie rozuwastatyny ani N-demetylowego metabolitu w osoczu. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 12

U pacjentów poddawanych hemodializie stężenie rozuwastatyny w osoczu w stanie stacjonarnym było o około 50% większe niż u zdrowych ochotników.¹³

Niewydolność wątroby

Badania z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu nie wykazały zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę u pacjentów z 7 lub mniej punktami w skali Childa-Pugha. Jednakże u pacjentów z 8 i 9 punktami w tej skali stwierdzono co najmniej 2-krotne zwiększenie ekspozycji układowej w porównaniu z pacjentami z niższą punktacją. Należy zaznaczyć, że brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (powyżej 9 punktów w skali Childa-Pugha).¹⁴

Polimorfizmy genetyczne

Rozmieszczenie inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym rozuwastatyny, jest związane z czynnością białek transportowych OATP1B1 i BCRP. U pacjentów z polimorfizmami genetycznymi SLCO1B1 (OATP1B1) i/lub ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę. Indywidualne polimorfizmy SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA są związane z większą ekspozycją na rozuwastatynę (AUC) w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. Należy podkreślić, że tak szczegółowe genotypowanie nie jest rutynowo wykonywane w praktyce klinicznej, jednak u pacjentów z rozpoznanym polimorfizmem tego rodzaju zaleca się stosowanie produktu Ezehron Duo w mniejszej dawce dobowej.¹⁵

Dzieci i młodzież

Dwa badania farmakokinetyki rozuwastatyny (w tabletkach) u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat lub od 6 do 17 lat (łącznie 214 pacjentów) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wykazały, że ekspozycja w tej grupie pacjentów jest porównywalna lub mniejsza niż ekspozycja obserwowana u dorosłych pacjentów. W okresie 2-letniej obserwacji ekspozycja na rozuwastatynę była przewidywalna w odniesieniu do dawki i czasu.¹⁶

Farmakokinetyka ezetymibu

Wchłanianie

Po podaniu doustnym ezetymib jest szybko wchłaniany i w znacznym stopniu sprzęgany do czynnego farmakologicznie glukuronidu fenolowego (glukuronid ezetymibu). Glukuronid ezetymibu osiąga średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w ciągu 1 do 2 godzin, podczas gdy sam ezetymib osiąga maksymalne stężenie nieco później – w ciągu od 4 do 12 godzin. Ze względu na praktycznie zerową rozpuszczalność ezetymibu w wodnych roztworach do wstrzykiwań, nie można określić jego bezwzględnej biodostępności.¹⁷

Co istotne, spożywanie posiłków (zarówno wysokotłuszczowych, jak i beztłuszczowych) podczas przyjmowania ezetymibu nie wpływa na jego biodostępność po podaniu doustnym. Oznacza to, że ezetymib można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.¹⁸

Dystrybucja

Zarówno ezetymib, jak i jego aktywny metabolit (glukuronid ezetymibu) wykazują wysoki stopień wiązania z białkami osocza. Ezetymib wiąże się z białkami osocza w 99,7%, natomiast glukuronid ezetymibu w 88-92%.¹⁹

Metabolizm

Ezetymib jest metabolizowany głównie w jelicie cienkim i w wątrobie poprzez proces sprzęgania z kwasem glukuronowym (reakcja fazy II), a następnie jest wydalany z żółcią. U wszystkich badanych gatunków obserwowano również minimalny metabolizm oksydacyjny (reakcja fazy I).²⁰

Ezetymib i glukuronid ezetymibu są głównymi pochodnymi leku wykrywanymi w osoczu, stanowiącymi odpowiednio około 10 do 20% i 80 do 90% całkowitej ilości leku w osoczu. Zarówno ezetymib, jak i glukuronid ezetymibu są powoli eliminowane z osocza przy stwierdzonym znaczącym udziale krążenia jelitowo-wątrobowego. Okres półtrwania ezetymibu i glukuronidu ezetymibu wynosi około 22 godzin.²¹

Eliminacja

W badaniach z użyciem ezetymibu znakowanego izotopem węgla ¹⁴C (w dawce 20 mg) wykazano, że całkowity ezetymib stanowił u ludzi około 93% całkowitej radioaktywności w osoczu. W ciągu dziesięciodniowej zbiórki około 78% podanej ilości izotopu zostało wydalone z kałem, zaś 11% w moczu. Już po 48 godzinach od podania nie stwierdzono wykrywalnego poziomu radioaktywności w osoczu, co wskazuje na szybką eliminację leku i jego metabolitów.²²

Szczególne grupy pacjentów

Wiek i płeć

Badania wykazały, że stężenie całkowitego ezetymibu w osoczu jest około 2-krotnie większe u osób w podeszłym wieku (≥65 lat) w porównaniu z osobami młodymi (od 18 do 45 lat). Jednakże zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL oraz profil bezpieczeństwa są porównywalne w obu grupach wiekowych, dlatego nie jest konieczna modyfikacja dawki leku u osób starszych.²³

W przypadku płci, stężenie całkowitego ezetymibu w osoczu jest nieco większe (o około 20%) u kobiet niż u mężczyzn. Jednak zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL oraz profil bezpieczeństwa są porównywalne u obu płci, co oznacza, że zmiana dawki w zależności od płci pacjenta nie jest wymagana.²⁴

Niewydolność nerek

U pacjentów z ciężką chorobą nerek (średni klirens kreatyniny Clkr ≤30 ml/min/1,73 m²) podanie ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg powodowało około 1,5-krotne zwiększenie średniej wartości AUC dla całkowitego ezetymibu w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Wynik ten nie jest jednak uważany za klinicznie istotny, dlatego nie ma konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.²⁵

Warto zauważyć, że u dodatkowego uczestnika badania (pacjent po przeszczepieniu nerki, otrzymujący wiele leków, w tym cyklosporynę) stwierdzono 12-krotne zwiększenie ekspozycji na całkowity ezetymib, co sugeruje potencjalnie istotne interakcje lekowe w tej grupie pacjentów.²⁶

Niewydolność wątroby

U pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (5 lub 6 punktów w skali Childa-Pugha) podanie ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg powodowało około 1,7-krotne zwiększenie średniej wartości AUC dla całkowitego ezetymibu w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. U pacjentów z lekką niewydolnością wątroby modyfikacja dawki nie jest konieczna.²⁷

W przypadku umiarkowanej niewydolności wątroby, wielokrotne podawanie dawki dobowej 10 mg pacjentom z 7 do 9 punktów w skali Childa-Pugha przez 14 dni powodowało znacznie większy wzrost ekspozycji – średnia wartość AUC dla ezetymibu całkowitego zwiększyła się w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami około czterokrotnie między 1. a 14. dniem badania. Z tego powodu nie zaleca się stosowania ezetymibu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (>9 punktów w skali Childa-Pugha), ponieważ brak jest danych dotyczących wpływu zwiększonej ekspozycji u tych pacjentów.^{9 punktów w skali Childa-Pugha) ze względu na brak danych dotyczących wpływu zwiększonej ekspozycji na ezetymib u pacjentów tej grupy.”>28}

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka ezetymibu u dzieci w wieku ≥ 6 lat jest podobna do obserwowanej u dorosłych. Nie są dostępne dane dotyczące farmakokinetyki ezetymibu u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Doświadczenie kliniczne w stosowaniu ezetymibu u dzieci i młodzieży obejmuje pacjentów z hipercholesterolemią rodzinną homozygotyczną (HoFH) i heterozygotyczną (HeFH) lub z sitosterolemią.<sup data-drug="Ezehron Duo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Farmakokinetyka ezetymibu u dzieci w wieku ≥ 6 lat i u dorosłych jest podobna. Nie są dostępne dane dotyczące jej farmakokinetyki u dzieci w wieku 29