Właściwości farmakodynamiczne
Ezehron Duo 30 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ezehron Duo jest produktem leczniczym należącym do grupy farmakoterapeutycznej leków modyfikujących stężenie lipidów, w kategorii kombinacji różnych leków modyfikujących stężenie lipidów (kod ATC: C10BA06). Lek ten zawiera dwie substancje czynne o uzupełniających się mechanizmach działania, które wspólnie prowadzą do znaczącego zmniejszenia stężenia lipidów w surowicy krwi poprzez selektywne hamowanie wchłaniania jelitowego cholesterolu i pokrewnych steroli roślinnych oraz hamowanie endogennej syntezy cholesterolu.¹

Mechanizm działania rozuwastatyny

Rozuwastatyna wchodząca w skład leku Ezehron Duo działa jako selektywny i kompetycyjny inhibitor reduktazy HMG-CoA (3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A), enzymu stanowiącego czynnik ograniczający szybkość przemiany HMG-CoA do mewalonianu, który jest prekursorem cholesterolu. Głównym narządem docelowym dla rozuwastatyny jest wątroba, będąca kluczowym miejscem działania leków zmniejszających stężenie cholesterolu.²

Mechanizm działania rozuwastatyny polega na zwiększaniu liczby wątrobowych receptorów LDL na powierzchni komórki, co prowadzi do nasilenia wychwytu i katabolizmu lipoprotein LDL. Dodatkowo, rozuwastatyna hamuje wątrobową syntezę lipoprotein VLDL, co w konsekwencji zmniejsza całkowitą ilość lipoprotein VLDL i LDL w organizmie.³

Mechanizm działania ezetymibu

Ezetymib, druga substancja czynna leku Ezehron Duo, reprezentuje nową klasę leków zmniejszających stężenie lipidów. Jego głównym mechanizmem działania jest selektywne hamowanie wchłaniania cholesterolu i pokrewnych steroli roślinnych w jelitach. Substancja ta jest aktywna po podaniu doustnym, a jej punkt uchwytu stanowi molekularny transporter steroli – białko Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), odpowiedzialne za wychwyt cholesterolu i fitosteroli w jelitach.⁴

Ezetymib wiąże się z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego, hamując wchłanianie cholesterolu, co prowadzi do zmniejszenia ilości cholesterolu transportowanego z przewodu pokarmowego do wątroby. W dwutygodniowym badaniu klinicznym przeprowadzonym u 18 pacjentów z hipercholesterolemią wykazano, że ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu w jelicie o 54% w porównaniu z placebo.⁵

W badaniach nieklinicznych potwierdzono wysoką selektywność działania ezetymibu. Substancja ta hamowała wchłanianie cholesterolu znakowanego izotopem węgla ¹⁴C, nie wpływając jednocześnie na wchłanianie triglicerydów, kwasów tłuszczowych, kwasów żółciowych, progesteronu, etynyloestradiolu czy też witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (A i D).⁶

Działania farmakodynamiczne

Rozuwastatyna wykazuje szerokie spektrum działania na profil lipidowy surowicy. Powoduje zmniejszenie podwyższonego stężenia cholesterolu frakcji LDL (LDL-C), cholesterolu całkowitego (Total-C) i triglicerydów (TG), a jednocześnie zwiększa stężenie cholesterolu frakcji HDL (HDL-C). Dodatkowo rozuwastatyna redukuje stężenie apoliproteiny B (ApoB), cholesterolu frakcji nieHDL (nieHDL-C), cholesterolu VLDL (VLDL-C), triglicerydów VLDL (VLDL-TG) oraz zwiększa stężenie apoliproteiny A-I (ApoA-I).⁷

Rozuwastatyna korzystnie wpływa na wskaźniki określające ryzyko sercowo-naczyniowe, zmniejszając wartości wskaźników LDL-C/HDL-C, Total-C/HDL-C, nieHDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I.⁸

Tabela: Reakcja na zastosowaną dawkę rozuwastatyny u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa i IIb

Efekt terapeutyczny rozuwastatyny obserwuje się już w ciągu tygodnia od rozpoczęcia leczenia, przy czym 90% pełnej odpowiedzi występuje w ciągu 2 tygodni. Pełna odpowiedź na leczenie uzyskiwana jest zwykle w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się w czasie trwania terapii.⁹

Jednoczesne podawanie rozuwastatyny i ezetymibu

Badania epidemiologiczne wykazały, że zachorowalność i umieralność z powodu chorób układu krążenia wykazują zależność proporcjonalną względem stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL, a odwrotnie proporcjonalną do stężenia cholesterolu HDL.¹⁰

Jednoczesne podawanie statyny z ezetymibem skutecznie zmniejsza ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie.¹¹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Hipercholesterolemia pierwotna

Ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania terapii skojarzonej rozuwastatyny z ezetymibem przeprowadzono w kilku randomizowanych badaniach klinicznych:

W 6-tygodniowym randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą w grupach równoległych (n=440) oceniano skuteczność ezetymibu (10 mg) dodawanego do stałej terapii rozuwastatyną w porównaniu ze zwiększaniem dawki rozuwastatyny (z 5 mg do 10 mg lub z 10 mg do 20 mg). Wyniki wykazały, że dodanie ezetymibu do stałej dawki rozuwastatyny (5 mg lub 10 mg) prowadziło do zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL o 21%. Dla porównania, podwojenie dawki rozuwastatyny (z 5 mg do 10 mg lub z 10 mg do 20 mg) skutkowało zmniejszeniem stężenia cholesterolu LDL o 5,7%, co wskazuje na znacząco większą skuteczność terapii skojarzonej (różnica między grupami 15,2%, p <0,001).¹²

Dodatkowo wykazano, że terapia ezetymibem w połączeniu z rozuwastatyną w dawce 5 mg skuteczniej obniżała stężenie cholesterolu LDL niż sama rozuwastatyna w dawce 10 mg (różnica 12,3%, p <0,001). Podobnie, terapia ezetymibem i rozuwastatyną w dawce 10 mg była bardziej efektywna w redukcji stężenia cholesterolu LDL niż monoterapia rozuwastatyną w dawce 20 mg (różnica 17,5%, p <0,001).¹³

W kolejnym 6-tygodniowym randomizowanym badaniu oceniającym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania rozuwastatyny w dawce 40 mg w monoterapii lub w terapii skojarzonej z 10 mg ezetymibu u pacjentów z dużym ryzykiem choroby niedokrwiennej serca (n=469) wykazano, że docelowe stężenie cholesterolu LDL według wytycznych ATP III (<100 mg/dl) było osiągane znacząco częściej przez pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną w porównaniu z monoterapią rozuwastatyną (94,0% vs. 79,1%, p <0,001). Dodatkowo stwierdzono, że rozuwastatyna w dawce 40 mg skutecznie poprawiała profil lipidów aterogennych w tej populacji dużego ryzyka.¹⁴

W 12-tygodniowym, otwartym badaniu z randomizacją porównywano skuteczność różnych schematów leczenia w redukcji stężenia cholesterolu LDL. Oceniano następujące schematy terapeutyczne: rozuwastatyna 10 mg plus ezetymib 10 mg, rozuwastatyna 20 mg/ezetymib 10 mg, symwastatyna 40/ezetymib 10 mg oraz symwastatyna 80/ezetymib 10 mg. Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL względem wartości wyjściowych przy terapii skojarzonej rozuwastatyną w małej dawce (10 mg) z ezetymibem wynosiło 59,7% i było istotnie większe niż przy terapii skojarzonej symwastatyną w małej dawce (40 mg) z ezetymibem, gdzie redukcja wynosiła 55,2% (p<0,05). Terapia skojarzona z dużą dawką rozuwastatyny (20 mg) i ezetymibem powodowała zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 63,5%, co było wynikiem znacząco lepszym niż w przypadku terapii skojarzonej z dużą dawką symwastatyny (80 mg) i ezetymibem, gdzie redukcja wynosiła 57,4% (p<0,001).¹⁵

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego rozuwastatynę i referencyjnego produktu leczniczego zawierającego ezetymib we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zwiększonego stężenia cholesterolu.¹⁶