Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Ezehron Duo

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Ezehron Duo opierają się na badaniach jego składników aktywnych: ezetymibu i rozuwastatyny, zarówno stosowanych oddzielnie, jak i w skojarzeniu. Badania te dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych działań toksycznych, teratogennych, genotoksycznych oraz rakotwórczych tych substancji.¹

Toksyczność skojarzonego stosowania ezetymibu i statyn

W badaniach przedklinicznych z jednoczesnym zastosowaniem ezetymibu i statyn obserwowane działania toksyczne były typowe dla statyn. Co istotne, niektóre z tych działań wykazywały większe nasilenie niż podczas stosowania statyn w monoterapii, co przypisuje się farmakokinetycznym i farmakodynamicznym interakcjom między substancjami aktywnymi podczas leczenia skojarzonego.²

Miopatia u szczurów była obserwowana dopiero po podaniu dawek znacząco przekraczających dawki lecznicze stosowane u ludzi – około 20-krotnie większa wartość AUC dla statyn oraz od 500 do 2000 razy większa wartość AUC dla czynnych metabolitów ezetymibu.³

Teratogenność

Jednoczesne stosowanie ezetymibu i statyn nie wykazało działania teratogennego w badaniach przeprowadzonych na szczurach. Natomiast u ciężarnych samic królików odnotowano niewielką liczbę deformacji szkieletu, które obejmowały:⁴

• Zrośnięte kręgi piersiowe i ogonowe
• Zmniejszoną liczbę kręgów ogonowych

Potencjał genotoksyczny

W serii testów in vivo i in vitro ezetymib podawany w monoterapii lub jednocześnie ze statynami nie wykazywał potencjału genotoksycznego, co potwierdza bezpieczeństwo stosowania leku w tym aspekcie.⁵

Dane przedkliniczne dotyczące ezetymibu

Toksyczność po wielokrotnym podaniu

Badania na zwierzętach dotyczące toksyczności ezetymibu po podaniu wielokrotnym nie wskazały na istnienie określonego narządu szczególnie narażonego na działanie toksyczne tej substancji.⁶

U psów, którym podawano ezetymib przez cztery tygodnie w dawce ≥0,03 mg/kg/mc./dobę, zaobserwowano 2,5- do 3,5-krotny wzrost stężenia cholesterolu w żółci znajdującej się w pęcherzyku żółciowym. Jednakże, w długoterminowym badaniu trwającym rok, podczas którego psy otrzymywały ezetymib w dawkach do 300 mg/kg mc./dobę, nie stwierdzono zwiększenia częstości występowania kamicy żółciowej lub innych niepożądanych efektów oddziaływania na wątrobę i drogi żółciowe.⁷

Należy jednak zaznaczyć, że znaczenie tych danych dla ludzi nie jest w pełni poznane i nie można całkowicie wykluczyć ryzyka powstawania kamieni żółciowych związanego z leczniczym zastosowaniem ezetymibu.⁸

Potencjał rakotwórczy

Długoterminowe badania oceniające potencjalne działanie rakotwórcze ezetymibu dały wynik negatywny, co potwierdza bezpieczeństwo stosowania leku w kontekście możliwego ryzyka onkogennego.⁹

Wpływ na rozród i rozwój

Ezetymib nie wykazywał negatywnego wpływu na płodność samic i samców szczurów. Nie obserwowano również działania teratogennego u szczurów lub królików. Badania nie wykazały też negatywnego wpływu na rozwój zarodków i noworodków.¹⁰

Badania wykazały, że po podaniu wielokrotnych dawek po 1000 mg/kg mc./dobę, ezetymib przenikał przez barierę łożyskową u ciężarnych samic szczurów i królików. Należy jednak odnotować, że jednoczesne stosowanie ezetymibu z lowastatyną miało letalne działanie na zarodki.¹¹

Dane przedkliniczne dotyczące rozuwastatyny

Dane przedkliniczne uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniły występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono szczegółowych badań wpływu na aktywność kanału potasowego hERG.¹²

Toksyczność po wielokrotnym podaniu rozuwastatyny

W badaniach toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych rozuwastatyny zaobserwowano następujące efekty, których nie odnotowano podczas badań klinicznych, ale które wystąpiły u zwierząt przy ekspozycji zbliżonej do uzyskiwanej ekspozycji klinicznej:¹³

• Zmiany histopatologiczne w wątrobie (prawdopodobnie spowodowane działaniem farmakologicznym rozuwastatyny) u myszy i szczurów
• Wpływ na pęcherzyk żółciowy u psów (ale nie u małp) – o mniejszym nasileniu

Ponadto, toksyczne działanie większych dawek rozuwastatyny na jądra obserwowano u małp i psów.¹⁴

Wpływ na reprodukcję

W badaniach na szczurach zaobserwowano toksyczny wpływ rozuwastatyny na reprodukcję, który charakteryzował się:¹⁵

• Zmniejszeniem wielkości miotu
• Zmniejszeniem masy ciała nowonarodzonych szczurów
• Obniżeniem wskaźnika przeżycia nowonarodzonych szczurów

Należy podkreślić, że działania te obserwowano po podaniu dawek toksycznych dla matki, gdy ekspozycja ogólnoustrojowa była kilkukrotnie większa niż po podaniu dawki leczniczej stosowanej u ludzi.¹⁶