Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Rozważając stosowanie leku Ezehron Duo (rozuwastatyna + ezetymib), należy zwrócić szczególną uwagę na potencjalne interakcje lekowe, które mogą prowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych lub zmniejszenia skuteczności terapeutycznej. Interakcje te wynikają zarówno z właściwości rozuwastatyny, jak i ezetymibu – substancji czynnych wchodzących w skład produktu.¹

Przeciwwskazane połączenia

Cyklosporyna – jednoczesne podawanie produktu leczniczego Ezehron Duo z cyklosporyną jest bezwzględnie przeciwwskazane ze względu na komponent rozuwastatyny. Podczas jednoczesnego leczenia rozuwastatyną i cyklosporyną obserwowano średnio 7-krotne zwiększenie wartości AUC rozuwastatyny w porównaniu do wartości obserwowanych u zdrowych ochotników. Co ważne, interakcja ta nie wpływa na stężenie cyklosporyny w osoczu.²

W badaniach dotyczących samego ezetymibu wykazano, że u pacjentów po przeszczepieniu nerki otrzymujących ustaloną dawkę cyklosporyny, podanie pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu powodowało 3,4-krotne zwiększenie średniej wartości AUC ezetymibu całkowitego. W innym badaniu ekspozycja na całkowity ezetymib u pacjenta po przeszczepieniu nerki z ciężką niewydolnością nerek przyjmującego cyklosporynę była nawet 12-krotnie większa w porównaniu z pacjentami otrzymującymi sam ezetymib.⁴

Niezalecane połączenia

Gemfibrozyl i inne leki obniżające poziom lipidów – u pacjentów otrzymujących jednocześnie fenofibrat i ezetymib istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia kamicy żółciowej i choroby pęcherzyka żółciowego. W przypadku podejrzenia kamicy żółciowej u pacjenta otrzymującego ezetymib i fenofibrat wskazane jest badanie pęcherzyka żółciowego i należy przerwać tę terapię.⁵

Jednoczesne stosowanie fenofibratu lub gemfibrozylu nieznacznie zwiększa całkowite stężenie ezetymibu (odpowiednio około 1,5- i 1,7-krotnie). Nie badano jednoczesnego podawania ezetymibu z innymi fibratami. Fibraty mogą zwiększać wydalanie cholesterolu do żółci, prowadząc do kamicy żółciowej, a ezetymib w badaniach na zwierzętach czasami zwiększał stężenie cholesterolu w żółci pęcherzyka żółciowego.⁶

Inhibitory proteazy – jednoczesne stosowanie inhibitorów proteazy może znacznie zwiększać ekspozycję na rozuwastatynę. W badaniu farmakokinetycznym jednoczesne podawanie 10 mg rozuwastatyny i produktu złożonego z 300 mg atazanawiru i 100 mg rytonawiru wiązało się z około 3-krotnym i 7-krotnym zwiększeniem AUC i Cmax rozuwastatyny. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i niektórych inhibitorów proteazy można rozważyć tylko po dokładnym dostosowaniu dawki rozuwastatyny.⁷

Inhibitory białek transportowych – rozuwastatyna jest substratem dla niektórych białek transportowych, w tym OATP1B1 transportera wychwytu wątrobowego i transportera wypływu BCRP. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z produktami leczniczymi będącymi inhibitorami tych białek transportowych może powodować zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i zwiększenie ryzyka miopatii.⁸

Kwas fusydowy – nie przeprowadzono badań interakcji z rozuwastatyną i kwasem fusydowym, jednak ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Jeśli konieczne jest leczenie kwasem fusydowym o działaniu ogólnoustrojowym, leczenie rozuwastatyną należy przerwać na czas trwania terapii kwasem fusydowym.⁹

Inne istotne interakcje

Enzymy cytochromu P450

Rozuwastatyna nie jest ani inhibitorem, ani induktorem izoenzymów cytochromu P450, a ponadto jest słabym substratem dla tych izoenzymów. W związku z tym nie należy spodziewać się interakcji lekowych wynikających z metabolizmu, w którym pośredniczy cytochrom P450.¹⁰

W przypadku ezetymibu wykazano, że nie indukuje on enzymów cytochromu P450 metabolizujących leki. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych między ezetymibem a lekami metabolizowanymi przez cytochromy P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub N-acetylotransferazę.¹¹

Leki zobojętniające kwas żołądkowy

Jednoczesne podawanie leków zobojętniających kwas żołądkowy zmniejsza szybkość wchłaniania ezetymibu, jednak nie wpływa na jego biodostępność. W przypadku rozuwastatyny, podawanie z zawiesiną zobojętniającą zawierającą glin i wodorotlenek magnezu powoduje zmniejszenie stężenia rozuwastatyny w osoczu o około 50%. Efekt ten można złagodzić, podając lek zobojętniający 2 godziny po rozuwastatynie.¹²

Kolestyramina

Jednoczesne podawanie kolestyraminy zmniejsza wartość średnią AUC całkowitego ezetymibu o około 55%. Zmniejszenie redukcji stężenia cholesterolu frakcji LDL podczas jednoczesnego podawania ezetymibu z kolestyraminą może być spowodowane tą interakcją.¹³

Leki przeciwzakrzepowe i antagoniści witaminy K

Jednoczesne podawanie ezetymibu w dawce 10 mg dziennie nie miało istotnego wpływu na biodostępność warfaryny i czas protrombinowy w badaniach klinicznych. Jednak po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu zgłaszano przypadki zwiększenia INR u pacjentów, u których ezetymib był dodawany do warfaryny lub fluindionu.¹⁴

Rozpoczęcie leczenia lub zwiększenie dawki rozuwastatyny u pacjentów leczonych antagonistami witaminy K (np. warfaryną) może powodować zwiększenie INR. Przerwanie leczenia rozuwastatyną lub zmniejszenie dawki może natomiast powodować zmniejszenie INR. W takich sytuacjach konieczne jest odpowiednie monitorowanie INR.¹⁵

Tikagrelor

Tikagrelor może wpływać na wydalanie rozuwastatyny przez nerki, zwiększając ryzyko kumulacji rozuwastatyny. Jednoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny w niektórych przypadkach prowadziło do pogorszenia czynności nerek, zwiększenia stężenia CPK i rabdomiolizy.¹⁶

Doustna antykoncepcja/hormonalna terapia zastępcza (HTZ)

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi powoduje zwiększenie AUC etynyloestradiolu i norgestrelu odpowiednio o 26% i 34%. Te zwiększone stężenia w osoczu należy wziąć pod uwagę przy wyborze dawek doustnych środków antykoncepcyjnych. W przypadku HTZ brak jest danych farmakokinetycznych przy jednoczesnym stosowaniu z rozuwastatyną.¹⁷

Ezetymib nie wykazuje wpływu na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu).¹⁸

Ezetymib/rozuwastatyna

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny w dawce 10 mg i ezetymibu w dawce 10 mg powoduje 1,2-krotne zwiększenie AUC rozuwastatyny u pacjentów z hipercholesterolemią. Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między tymi składnikami.¹⁹

Interakcje leku Ezehron Duo z alkoholem

Spożywanie alkoholu podczas terapii lekiem Ezehron Duo może potencjalnie zwiększać ryzyko wystąpienia hepatotoksyczności. Zarówno statyny (w tym rozuwastatyna), jak i alkohol mogą wpływać na funkcję wątroby, a ich jednoczesne stosowanie może nasilać to działanie. Alkohol może również wpływać na metabolizm cholesterolu, co może potencjalnie zmniejszać skuteczność terapeutyczną leku.²⁰

Ponadto, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub predysponowanych do ich wystąpienia, jednoczesne spożywanie alkoholu może zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby. Zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu podczas terapii lekiem Ezehron Duo, a pacjenci z istniejącymi chorobami wątroby powinni całkowicie unikać alkoholu.²¹

Interakcje wymagające dostosowania dawki rozuwastatyny

W przypadku konieczności jednoczesnego podawania rozuwastatyny z innymi produktami leczniczymi, które zwiększają ekspozycję na rozuwastatynę, należy odpowiednio dostosować dawkowanie:²²

• Należy rozpocząć od dawki 5 mg raz na dobę rozuwastatyny, jeśli spodziewane zwiększenie ekspozycji (AUC) jest około 2-krotne lub większe
• Maksymalną dawkę dobową należy dostosować tak, aby przewidywana ekspozycja na rozuwastatynę nie przekroczyła dawki dobowej 40 mg rozuwastatyny przyjmowanej bez stosowania produktów leczniczych wchodzących w interakcje
• Rozważyć dawkę 20 mg rozuwastatyny z gemfibrozylem (zwiększenie 1,9-krotne)
• Rozważyć dawkę 10 mg rozuwastatyny z rytonawirem w skojarzeniu z atazanawirem (zwiększenie 3,1-krotne)

Jeśli produkt leczniczy zwiększa AUC rozuwastatyny mniej niż 2-krotnie, nie trzeba zmniejszać dawki początkowej, ale należy zachować ostrożność przy zwiększaniu dawki rozuwastatyny powyżej 20 mg.²³

Tabela interakcji leku Ezehron Duo