Wpływ walproinianu na płodność, ciążę i laktację – informacje kliniczne dla lekarzy

Walproinian (Depakine Chrono 300 i 500) zawiera sodu walproinian i kwas walproinowy w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu. Lekarze przepisujący ten lek muszą być świadomi istotnych ograniczeń i przeciwwskazań dotyczących jego stosowania, zwłaszcza u kobiet w wieku rozrodczym oraz w ciąży, ze względu na udokumentowane wysokie ryzyko teratogenności i zaburzeń neurorozwojowych u dzieci narażonych na działanie leku w okresie życia płodowego.¹

Przeciwwskazania dotyczące stosowania walproinianu

W przypadku padaczki walproinian jest przeciwwskazany w czasie ciąży, chyba że nie ma odpowiedniego alternatywnego leczenia. Jest również przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży.²

W przypadku choroby afektywnej dwubiegunowej walproinian jest bezwzględnie przeciwwskazany w czasie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży.³

Ryzyko teratogenne i wpływ na rozwój płodu

Zarówno monoterapia, jak i terapia złożona walproinianem z innymi lekami przeciwpadaczkowymi podczas ciąży są związane z licznymi nieprawidłowościami rozwojowymi u dziecka. Dostępne dane wskazują na zwiększone ryzyko ciężkich wad wrodzonych i zaburzeń neurorozwojowych w porównaniu z populacją nienarażoną na walproinian.⁴

Walproinian przenika przez barierę łożyska zarówno u zwierząt, jak i u ludzi. Badania na zwierzętach (myszy, szczury, króliki) potwierdziły działanie teratogenne tej substancji.⁵

Wady wrodzone po narażeniu na walproinian

Metaanalizy wykazały, że ciężkie wrodzone wady rozwojowe występują u około 11% dzieci kobiet z padaczką stosujących monoterapię walproinianem w czasie ciąży, co oznacza większe ryzyko niż w populacji ogólnej (około 2-3%).⁶

U dzieci narażonych na wielolekową terapię przeciwpadaczkową zawierającą walproinian ryzyko jest większe niż przy terapii wielolekowej bez walproinianu. Ryzyko jest wyraźnie zależne od dawki w monoterapii, a dane wskazują, że jest również zależne od dawki w terapii wielolekowej zawierającej walproinian. Nie udało się jednak ustalić dawki progowej, poniżej której ryzyko nie występuje.⁷

Do najczęstszych wad rozwojowych należą:

• Wady cewy nerwowej – defekty wynikające z nieprawidłowego zamknięcia cewy nerwowej⁸
• Dysmorfizm twarzy – charakterystyczne zmiany w rysach twarzy⁹
• Rozszczep wargi i podniebienia – nieprawidłowe ukształtowanie się wargi i/lub podniebienia¹⁰
• Kraniostenoza – przedwczesne zarośnięcie szwów czaszkowych¹¹
• Wady serca – nieprawidłowości w budowie serca¹²
• Wady nerek i układu moczowo-płciowego – różnorodne nieprawidłowości w budowie i funkcjonowaniu tych układów¹³
• Wady kończyn – w tym dwustronna aplazja kości promieniowej¹⁴

Narażenie w życiu płodowym na walproinian może również powodować:

• Zaburzenia słuchu lub głuchotę – związane z wadami rozwojowymi ucha i/lub nosa lub bezpośrednim działaniem toksycznym na słuch. Opisywano zarówno głuchotę jednostronną, jak i obustronną, a w większości zgłaszanych przypadków zaburzenia te okazały się nieodwracalne.¹⁵
• Wady rozwojowe oczu – w tym szczeliny oka (colobomy), małoocze, które mogą występować jednocześnie z innymi wadami wrodzonymi i wpływać na jakość widzenia.¹⁶

Zaburzenia neurorozwojowe po narażeniu na walproinian

Dane kliniczne wykazały, że narażenie na walproinian w życiu płodowym może mieć niepożądane działanie na psychiczny i fizyczny rozwój dziecka. Ryzyko zaburzeń neurorozwojowych (w tym autyzmu) jest zależne od dawki w monoterapii, choć nie ustalono dawki progowej, poniżej której ryzyko nie występuje.¹⁷

W przypadku terapii wielolekowej z walproinianem ryzyko zaburzeń neurorozwojowych u potomstwa jest również istotnie zwiększone w porównaniu z dziećmi z populacji ogólnej lub urodzonymi przez matki z nieleczoną padaczką. Nie można określić dokładnego okresu ciąży, w którym występuje największe zagrożenie – należy przyjąć, że ryzyko może występować przez cały okres ciąży.¹⁸

Badania dzieci we wczesnym okresie rozwojowym narażonych w okresie płodowym na walproinian w monoterapii wykazały:

• Opóźnienie rozwoju mowy i języka – nawet u 30-40% dzieci stwierdzano późniejsze rozpoczynanie mówienia i chodzenia¹⁹
• Mniejsze zdolności intelektualne – IQ u dzieci narażonych na walproinian był średnio o 7-10 punktów niższy niż u dzieci narażonych na inne leki przeciwpadaczkowe²⁰
• Problemy z pamięcią – zaburzenia procesów zapamiętywania i odtwarzania informacji²¹
• Zwiększone ryzyko zaburzeń ze spektrum autyzmu – około 3-krotnie wyższe ryzyko w porównaniu z populacją nienarażoną²²
• Zwiększone ryzyko autyzmu dziecięcego – około 5-krotnie wyższe ryzyko²³
• Zwiększone ryzyko ADHD – około 1,5-krotnie wyższe ryzyko deficytu uwagi/zespołu nadpobudliwości psychoruchowej²⁴

Postępowanie u kobiet planujących ciążę

W przypadku wskazania padaczka:

• Specjalista doświadczony w leczeniu padaczki musi dokonać ponownej oceny leczenia walproinianem²⁵
• Rozważyć alternatywne możliwości leczenia²⁶
• Zamienić leczenie na inne odpowiednie przed poczęciem i przed przerwaniem antykoncepcji²⁷
• Jeśli zmiana leczenia nie jest możliwa, kobieta powinna otrzymać szczegółowe informacje o ryzyku dla nienarodzonego dziecka, aby mogła świadomie podejmować decyzje dotyczące planowania rodziny²⁸

W przypadku wskazania choroba afektywna dwubiegunowa:

• Kobieta musi skonsultować się ze specjalistą doświadczonym w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej²⁹
• Leczenie walproinianem powinno zostać przerwane³⁰
• W razie potrzeby zastosować leczenie alternatywne przed poczęciem i przed przerwaniem stosowania antykoncepcji³¹

Postępowanie u kobiet w ciąży

Walproinian w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej jest bezwzględnie przeciwwskazany w ciąży. W leczeniu padaczki jest przeciwwskazany, chyba że nie ma odpowiedniego alternatywnego leczenia.³²

Jeśli kobieta stosująca walproinian zajdzie w ciążę:

• Należy ją natychmiast skierować do specjalisty w celu rozważenia alternatywnych możliwości leczenia³³
• Wyjaśnić, że napady toniczno-kloniczne i stany padaczkowe z niedotlenieniem u matki mogą stwarzać poważne ryzyko dla matki i nienarodzonego dziecka³⁴

W wyjątkowych okolicznościach, gdy walproinian musi być stosowany w ciąży w leczeniu padaczki, zaleca się:

• Stosowanie najmniejszej skutecznej dawki³⁵
• Podzielenie dawki dobowej na kilka małych dawek przyjmowanych w ciągu całego dnia³⁶
• Rozważenie postaci o przedłużonym uwalnianiu, aby uniknąć wysokich stężeń w osoczu³⁷

Pacjentki w ciąży stosujące walproinian oraz ich partnerzy powinni zostać skierowani do specjalisty mającego doświadczenie w postępowaniu w przypadku wad wrodzonych. Należy wdrożyć specjalistyczny monitoring prenatalny w celu wykrycia ewentualnych wad cewy nerwowej lub innych nieprawidłowości.³⁸

Suplementacja kwasem foliowym przed ciążą może zmniejszyć ryzyko wad cewy nerwowej, które mogą wystąpić w każdej ciąży, jednak dostępne dowody nie wskazują, aby zapobiegało to wadom wrodzonym płodu lub wadom rozwojowym związanym z ekspozycją na walproinian.³⁹

Interakcje z produktami zawierającymi estrogen

Produkty lecznicze zawierające estrogen, w tym hormonalne środki antykoncepcyjne, mogą zwiększać klirens walproinianu, co może prowadzić do zmniejszenia stężenia walproinianu w osoczu i obniżenia skuteczności terapeutycznej.⁴⁰

Ryzyko u noworodka po ekspozycji na walproinian w ciąży

U noworodków, których matki przyjmowały walproinian w czasie ciąży, mogą wystąpić:

• Zespół krwotoczny – związany z trombocytopenią, hipofibrynogenemią i/lub ze zmniejszeniem aktywności innych czynników krzepnięcia. Opisywano również afibrynogenemię, która może być śmiertelna. Zespół ten należy różnicować ze zmniejszeniem aktywności czynników witaminy K indukowanym fenobarbitalem i innymi induktorami enzymatycznymi. Z tego powodu u noworodków należy wykonać badania obejmujące liczbę płytek krwi, stężenie fibrynogenu w osoczu, testy krzepnięcia i oznaczenie czynników krzepnięcia.⁴¹
• Hipoglikemia – obniżony poziom glukozy we krwi u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w trzecim trymestrze ciąży⁴²
• Niedoczynność tarczycy – nieprawidłowe funkcjonowanie tarczycy u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w czasie ciąży⁴³
• Objawy odstawienia – w tym pobudzenie, drażliwość, nadpobudliwość, drżenie, hiperkinezja, zaburzenia napięcia mięśniowego, drżenia, drgawki oraz zaburzenia odżywiania u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w ostatnim trymestrze ciąży⁴⁴

Ryzyko związane ze stosowaniem walproinianu przez mężczyzn

Badanie retrospektywne obserwacyjne przeprowadzone w krajach skandynawskich wykazało zwiększone ryzyko zaburzeń neurorozwojowych (NDD) u dzieci (w wieku 0-11 lat), których ojcowie byli leczeni walproinianem w monoterapii w ciągu 3 miesięcy przed poczęciem. Skorygowany współczynnik ryzyka (HR) wynosił 1,50 (95% CI: 1,09-2,07) w porównaniu z dziećmi mężczyzn leczonych lamotryginą lub lewetyracetamem w monoterapii.⁴⁵

Skorygowane skumulowane ryzyko NDD wahało się od 4,0% do 5,6% w grupie otrzymującej walproinian w porównaniu z 2,3% do 3,2% w złożonej grupie otrzymującej lamotryginę z lewetyracetamem. Badanie miało pewne ograniczenia, w tym niewystarczającą liczebność do oceny powiązań z określonymi podtypami NDD oraz potencjalnie zakłócający wpływ wskazań i różnic w czasie obserwacji między grupami narażonymi.⁴⁶

W związku z tymi danymi, w ramach środków ostrożności, lekarz przepisujący produkt powinien:

• Poinformować leczonych mężczyzn o możliwym ryzyku i omówić konieczność rozważenia skutecznej antykoncepcji (również dla partnerki) podczas stosowania walproinianu i przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia⁴⁷
• Pouczyć, że pacjenci płci męskiej nie powinni być dawcami nasienia podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu⁴⁸
• Regularnie kontrolować pacjentów płci męskiej leczonych walproinianem, aby ocenić, czy walproinian jest najodpowiedniejszą metodą leczenia⁴⁹
• U pacjentów płci męskiej planujących poczęcie dziecka rozważyć alternatywne możliwości leczenia⁵⁰
• W razie potrzeby skonsultować się ze specjalistą doświadczonym w leczeniu padaczki lub choroby afektywnej dwubiegunowej⁵¹

Wpływ na laktację

Walproinian jest wydzielany do mleka matki w zakresie 1-10% stężenia w surowicy. U noworodków/niemowląt karmionych piersią przez leczone matki opisywano zaburzenia hematologiczne.⁵²

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać/wstrzymać leczenie walproinianem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki.⁵³

Wpływ na płodność

U kobiet stosujących walproinian opisywano:

• Brak miesiączki – wtórny brak krwawień miesięcznych⁵⁴
• Zespół policystycznych jajników – zespół endokrynologiczny charakteryzujący się obecnością wielu torbieli w jajnikach⁵⁵
• Podwyższony poziom testosteronu – zwiększone stężenie męskiego hormonu płciowego⁵⁶

U mężczyzn walproinian może zaburzać płodność. Zaburzenia te są w niektórych przypadkach przemijające po co najmniej 3 miesiącach od zaprzestania leczenia. Ograniczone dane sugerują, że znaczące zmniejszenie dawki może pozytywnie wpłynąć na płodność, jednak w niektórych przypadkach niepłodność męska może być nieodwracalna.⁵⁷