Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Depakine Chrono

Przedkliniczne badania nad bezpieczeństwem stosowania walproinianu sodu dostarczają istotnych informacji dotyczących potencjalnego ryzyka dla pacjentów. Poniżej przedstawiono szczegółowy przegląd dostępnych danych z badań przedklinicznych, obejmujących ocenę potencjału mutagennego, genotoksycznego, kancerogennego oraz wpływu na rozrodczość i rozwój.

Potencjał mutagenny i genotoksyczny

W badaniach oceniających potencjał mutagenny walproinianu uzyskano zróżnicowane wyniki zależne od zastosowanych modeli badawczych. Walproinian nie wykazywał działania mutagennego w testach bakteryjnych ani w badaniach in vitro na komórkach chłoniaka myszy. Ponadto nie indukował naprawy DNA w hodowlach pierwotnych hepatocytów szczura ¹.

Wyniki badań in vivo dostarczyły jednak niejednoznacznych rezultatów, które były zależne od drogi podania substancji. Po podaniu doustnym (główna droga podania u ludzi) walproinian nie indukował aberracji chromosomowych w szpiku kostnym szczurów, ani nie powodował dominujących cech letalnych u myszy ². Natomiast po podaniu dootrzewnowym walproinianu obserwowano zwiększone pękanie nici DNA oraz uszkodzenia chromosomów u gryzoni ³.

W badaniach klinicznych odnotowano zwiększoną wymianę chromatyd siostrzanych u pacjentów z padaczką leczonych walproinianem w porównaniu z osobami zdrowymi, nieleczonymi. Wyniki te były jednak niejednoznaczne przy porównaniu pacjentów leczonych walproinianem z pacjentami z padaczką, którzy nie otrzymywali tego leku ⁴. Znaczenie kliniczne tych obserwacji dotyczących wpływu na DNA/chromosomy pozostaje nieznane ⁵.

Potencjał kancerogenny

Konwencjonalne badania dotyczące działania rakotwórczego walproinianu nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka ⁶. Dostępne dane nie wskazują na zwiększone ryzyko onkogenne związane ze stosowaniem walproinianu.

Wpływ na rozrodczość i teratogenność

Badania na zwierzętach wykazały, że walproinian ma działanie teratogenne, powodując wady rozwojowe wielu narządów u myszy, szczurów i królików ⁷. Obserwacje te mają istotne znaczenie kliniczne, potwierdzając ryzyko teratogenne tego związku.

U potomstwa myszy i szczurów narażonych na walproinian w okresie życia płodowego zaobserwowano zaburzenia zachowania w pierwszym pokoleniu. Co więcej, pewne zmiany behawioralne obserwowano również w drugim pokoleniu, a mniej wyraźne w trzecim pokoleniu myszy, po ostrym narażeniu pierwszego pokolenia na teratogenne dawki walproinianu w życiu płodowym ⁸. Mechanizmy odpowiedzialne za te zjawiska oraz ich znaczenie kliniczne nie zostały dotychczas w pełni wyjaśnione ⁹.

Istotnym odkryciem jest również wpływ walproinianu na układ słuchowy u zwierząt. Badania wykazały, że narażenie na walproinian w życiu płodowym powoduje zmiany morfologiczne i funkcjonalne układu słuchowego u szczurów i myszy ¹⁰.

Wpływ na płodność i układ rozrodczy

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym wykazały istotny wpływ walproinianu na męski układ rozrodczy u dorosłych zwierząt. U dorosłych szczurów otrzymujących doustnie dawkę 400 mg/kg mc./dobę oraz u dorosłych psów otrzymujących 150 mg/kg mc./dobę obserwowano:

• Zwyrodnienie lub zanik jąder
• Nieprawidłowości w spermatogenezie
• Zmniejszenie masy jąder

Wartości NOAEL (poziom dawkowania, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych) dla tych efektów wynosiły odpowiednio 270 mg/kg mc./dobę u dorosłych szczurów i 90 mg/kg mc./dobę u dorosłych psów ¹¹. Porównanie marginesu bezpieczeństwa na podstawie ekstrapolowanej wartości AUC u szczurów i psów wskazuje, że margines bezpieczeństwa może w ogóle nie istnieć ¹².

Interesujących danych dostarczyły badania na młodych szczurach, u których obserwowano zmniejszenie masy jąder jedynie po dawkach przekraczających maksymalną tolerowaną dawkę (od 240 mg/kg mc./dobę podawanych dootrzewnowo lub dożylnie), bez towarzyszących zmian histopatologicznych. Przy dawkach tolerowanych (do 90 mg/kg mc./dobę) nie stwierdzono wpływu na narządy rozrodcze samców ¹³. Na podstawie tych obserwacji młode zwierzęta nie zostały uznane za bardziej podatne na zmiany w jądrach niż osobniki dorosłe ¹⁴. Znaczenie tych wyników dla populacji pediatrycznej pozostaje nieznane ¹⁵.

W badaniach płodności u szczurów walproinian w dawkach do 350 mg/kg mc./dobę nie wywierał wpływu na płodność samców ¹⁶. Jednakże niepłodność męska została rozpoznana jako działanie niepożądane u ludzi ¹⁷, co wskazuje na istotną rozbieżność między wynikami badań przedklinicznych a obserwacjami klinicznymi w tym zakresie.

Zestawienie kluczowych danych przedklinicznych