Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Profil interakcji darunawiru jest ściśle uzależniony od zastosowanego wzmacniacza farmakokinetycznego – rytonawiru lub kobicystatu. Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania darunawiru z innymi produktami leczniczymi mogą się różnić w zależności od użytego wzmacniacza farmakokinetycznego. Należy zachować szczególną ostrożność podczas rozpoczynania leczenia oraz przy zmianie wzmacniacza z rytonawiru na kobicystat, gdyż może to wymagać dostosowania dawkowania lub unikania niektórych leków.¹

Wpływ innych produktów na farmakokinetykę darunawiru

Produkty wpływające na darunawir wzmocniony rytonawirem

Darunawir i rytonawir są metabolizowane przez izoenzym CYP3A. Leki indukujące CYP3A mogą zwiększać klirens darunawiru i rytonawiru, prowadząc do zmniejszenia ich stężeń w osoczu, co skutkuje brakiem działania leczniczego i rozwojem oporności. Do przeciwwskazanych induktorów CYP3A należą ryfampicyna, ziele dziurawca zwyczajnego i lopinawir.²

Jednoczesne stosowanie darunawiru i rytonawiru z lekami hamującymi aktywność CYP3A może zmniejszać klirens darunawiru i rytonawiru, powodując zwiększenie ich stężeń w osoczu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4, a przy niezbędnym ich stosowaniu należy zachować ostrożność. Przykładami takich leków są indynawir oraz azolowe leki przeciwgrzybicze, w tym klotrymazol.³

Produkty wpływające na darunawir wzmocniony kobicystatem

Darunawir i kobicystat są metabolizowane przez CYP3A, a jednoczesne stosowanie z induktorami CYP3A może prowadzić do subterapeutycznej ekspozycji na darunawir. Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A niż darunawir wzmocniony rytonawirem, dlatego jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A (np. ziele dziurawca zwyczajnego, ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital i fenytoina) jest przeciwwskazane. Nie zaleca się również jednoczesnego stosowania ze słabymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A, takimi jak efawirenz, etrawiryna, newirapina, flutykazon i bozentan.⁴

Wpływ darunawiru na inne produkty lecznicze

Darunawir i rytonawir są inhibitorami CYP3A, CYP2D6 i glikoproteiny P (P-gp). Jednoczesne podawanie darunawiru/rytonawiru z produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez CYP3A i/lub CYP2D6, lub transportowanymi przez P-gp może prowadzić do zwiększenia ekspozycji ogólnoustrojowej na te leki, nasilając lub przedłużając ich działanie lecznicze i/lub działania niepożądane.⁵

Darunawiru z rytonawirem w małej dawce nie wolno stosować z produktami leczniczymi, których klirens zależy w znacznym stopniu od CYP3A i których zwiększona ekspozycja układowa powoduje wystąpienie ciężkich i/lub zagrażających życiu działań niepożądanych (wąski wskaźnik terapeutyczny).⁶

Badania kliniczne wykazały, że darunawir/rytonawir mogą zwiększać aktywność CYP2C9 i CYP2C19 oraz hamować aktywność CYP2D6, co może wpłynąć na metabolizm wielu leków:

• Jednoczesne podanie z lekami metabolizowanymi przez CYP2D6 (np. flekainid, propafenon, metoprolol) może zwiększać ich stężenie, nasilając i przedłużając działanie terapeutyczne i niepożądane.⁷
• W przypadku leków metabolizowanych przez CYP2C9 (np. warfaryna) i CYP2C19 (np. metadon) może dojść do zmniejszenia ich ekspozycji ogólnoustrojowej, co może osłabić lub skrócić ich działanie terapeutyczne.⁸

Rytonawir hamuje białka transportowe glikoproteinę P, OATP1B1 oraz OATP1B3, co może prowadzić do zwiększenia stężeń w osoczu substratów tych transporterów, takich jak eteksylat dabigatranu, digoksyna, statyny i bozentan.⁹

W przypadku darunawiru wzmocnionego kobicystatem zalecenia dotyczące substratów CYP3A4, CYP2D6, P-gp, OATP1B1 i OATP1B3 są podobne jak dla darunawiru wzmocnionego rytonawirem. W przeciwieństwie do rytonawiru, kobicystat nie indukuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani UGT1A1.¹⁰

Interakcje lekowe z alkoholem

Chociaż w charakterystyce produktu leczniczego Darunavir Glenmark nie ma bezpośrednich danych dotyczących interakcji między darunawirem a alkoholem, należy wziąć pod uwagę potencjalne ryzyka związane z jednoczesnym stosowaniem tych substancji.

Alkohol może wpływać na metabolizm leków poprzez zmianę aktywności różnych izoenzymów cytochromu P450, w tym CYP3A, który jest głównym szlakiem metabolicznym darunawiru. Ponadto, zarówno darunawir, jak i alkohol mogą mieć działanie hepatotoksyczne, więc ich jednoczesne stosowanie może zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby.

Długotrwałe spożywanie alkoholu może indukować CYP3A, potencjalnie zmniejszając stężenie darunawiru w osoczu i obniżając jego skuteczność przeciwwirusową. Z kolei ostre spożycie alkoholu może hamować aktywność CYP3A, prowadząc do zwiększenia stężenia darunawiru i nasilenia jego działań niepożądanych.

Ze względu na złożoność interakcji oraz możliwość nasilenia działań niepożądanych, zaleca się unikanie spożywania alkoholu podczas terapii darunawirem lub przynajmniej znaczne ograniczenie jego spożycia. Pacjenci powinni być świadomi, że alkohol może:

• Wpływać na skuteczność terapii przeciwwirusowej
• Zwiększać ryzyko hepatotoksyczności
• Nasilać działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego
• Wpływać na przestrzeganie zaleceń terapeutycznych

Pacjenci z istniejącymi chorobami wątroby powinni bezwzględnie unikać alkoholu podczas terapii darunawirem ze względu na podwyższone ryzyko pogorszenia funkcji wątroby.

Szczegółowy opis interakcji z lekami

Leki przeciwwirusowe HIV

Profil interakcji darunawiru z innymi lekami przeciwretrowirusowymi zależy od zastosowanego wzmacniacza. Darunawir może wykazywać interakcje z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI), nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NNRTI), inhibitorami proteazy (PI) oraz inhibitorami integrazy (INSTI).¹¹

Leki przeciwgrzybicze

Azolowe leki przeciwgrzybicze (worykonazol, flukonazol, izawukonazol, itrakonazol, pozakonazol i klotrymazol stosowany ogólnoustrojowo) mogą wchodzić w istotne interakcje z darunawirem.

Worykonazol: Rytonawir może zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu poprzez indukcję enzymów CYP450. Z kolei stężenie worykonazolu może się zwiększać lub zmniejszać przy jednoczesnym podawaniu z darunawirem i kobicystatem. Ze względu na nieprzewidywalność tych interakcji, nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu ze wzmocnionym darunawirem, chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia jego użycie.¹²

Inne azolowe leki przeciwgrzybicze: Wzmocniony darunawir może zwiększać stężenia flukonazolu, izawukonazolu, itrakonazolu i pozakonazolu w osoczu. Jednocześnie te leki przeciwgrzybicze mogą zwiększać stężenie darunawiru. Przy jednoczesnym stosowaniu zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie kliniczne. Dawka itrakonazolu nie powinna przekraczać 200 mg na dobę.¹³

Leki przeciwwirusowe WZW C

Inhibitory proteazy NS3-4A, takie jak elbaswir/grazoprewir oraz glekaprewir/pibrentaswir, mogą wchodzić w interakcje ze wzmocnionym darunawirem. Wzmocniony darunawir może zwiększać ekspozycję na grazoprewir poprzez hamowanie CYP3A i OATP1B. Jednoczesne stosowanie elbaswiru/grazoprewiru ze wzmocnionym darunawirem jest przeciwwskazane.¹⁴

Na podstawie rozważań teoretycznych przewiduje się, że wzmocniony darunawir może zwiększać ekspozycję na glekaprewir i pibrentaswir poprzez hamowanie glikoproteiny P, BCRP i/lub OATP1B1/3. Nie zaleca się jednoczesnego podawania tych leków ze wzmocnionym darunawirem.¹⁵

Leki immunosupresyjne

Cyklosporyna, syrolimus, takrolimus i ewerolimus są metabolizowane przez CYP3A, a ich ekspozycja może zwiększyć się przy jednoczesnym podawaniu ze wzmocnionym darunawirem. Konieczne jest monitorowanie stężeń tych leków i dostosowanie ich dawek. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ewerolimusu ze wzmocnionym darunawirem.¹⁶

Inhibitory reduktazy HMG Co-A

Lowastatyna i symwastatyna są metabolizowane głównie przez CYP3A i ich stężenia mogą być znacznie podwyższone przy jednoczesnym podawaniu ze wzmocnionym darunawirem. Podwyższone stężenia tych statyn mogą prowadzić do uszkodzenia mięśni i rabdomiolizy, dlatego jednoczesne stosowanie lowastatyny i symwastatyny ze wzmocnionym darunawirem jest przeciwwskazane.¹⁷

Dla pozostałych statyn (atorwastatyna, prawastatyna, rozuwastatyna) zaleca się rozpoczynanie od możliwie najmniejszej dawki i stopniowe dostosowywanie dawki pod kontrolą parametrów klinicznych i laboratoryjnych:

• Atorwastatyna: zalecana dawka początkowa to 10 mg raz na dobę, z możliwością stopniowego zwiększania w zależności od odpowiedzi klinicznej.¹⁸
• Prawastatyna i rozuwastatyna: zaleca się rozpoczynanie od najmniejszej możliwej dawki i stopniowe dostosowywanie dawki, aż do osiągnięcia pożądanego efektu klinicznego, przy jednoczesnym monitorowaniu bezpieczeństwa.¹⁹

Leki nasenne i sedatywne

Benzodiazepiny i inne leki sedatywne (buspiron, klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam, zolpidem) są intensywnie metabolizowane przez CYP3A. Jednoczesne podawanie ze wzmocnionym darunawirem może znacznie zwiększać ich stężenia, nasilając i przedłużając działanie sedatywne.²⁰

Stosowanie triazolamu i doustnego midazolamu ze wzmocnionym darunawirem jest przeciwwskazane. W przypadku podawania pozajelitowego midazolamu należy zachować szczególną ostrożność i zapewnić monitorowanie kliniczne oraz odpowiednią opiekę medyczną w razie wystąpienia działań niepożądanych (zatrzymanie oddychania, przedłużona sedacja).²¹

Inhibitory fosfodiesterazy typu 5

Jednoczesne stosowanie inhibitorów PDE-5 (awanafil, syldenafil, tadalafil, wardenafil) ze wzmocnionym darunawirem wymaga ostrożności. Awanafil jest przeciwwskazany. Dla pozostałych leków z tej grupy zaleca się zmniejszenie dawki:²²

• Syldenafil: maksymalnie 25 mg na 48 godzin
• Wardenafil: maksymalnie 2,5 mg na 72 godziny
• Tadalafil: maksymalnie 10 mg na 72 godziny²³

W leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego nie ustalono bezpiecznej i skutecznej dawki syldenafilu i wzmocnionego darunawiru. Ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych jednoczesne podawanie syldenafilu ze wzmocnionym darunawirem w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego jest przeciwwskazane. Nie zaleca się również jednoczesnego stosowania tadalafilu i wzmocnionego darunawiru w tym wskazaniu.²⁴

Tabela interakcji lekowych

Podsumowanie kluczowych interakcji

Ze względu na liczne i istotne klinicznie interakcje lekowe darunawiru, zawsze należy dokładnie analizować wszystkie leki przyjmowane przez pacjenta przed włączeniem, zmianą dawki lub odstawieniem darunawiru. Szczególnie ważna jest ocena interakcji w przypadku zmiany wzmacniacza farmakokinetycznego z rytonawiru na kobicystat lub odwrotnie.

Najistotniejsze grupy leków, których jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane ze wzmocnionym darunawirem to:

• Silne induktory CYP3A (ryfampicyna, ziele dziurawca zwyczajnego)
• Leki z wąskim indeksem terapeutycznym metabolizowane przez CYP3A (lowastatyna, symwastatyna, triazolam, doustny midazolam, pimozyd, kwetiapina, lurazydon, sertindol, lomitapid, awanafil)
• Elbaswir/grazoprewir (ryzyko zwiększenia ALT)
• Syldenafil stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego

W przypadku wielu innych leków, mimo braku bezwzględnych przeciwwskazań, konieczne jest dostosowanie dawek i ścisłe monitorowanie pacjenta ze względu na potencjalne interakcje.

Z punktu widzenia praktyki klinicznej, na szczególną uwagę zasługuje fakt, że darunawir wzmocniony kobicystatem może być bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A niż darunawir wzmocniony rytonawirem, co oznacza, że niektóre interakcje mogą mieć inny charakter i nasilenie w zależności od zastosowanego wzmacniacza farmakokinetycznego.