Właściwości farmakokinetyczne
Darunavir Glenmark 800 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku

Właściwości farmakokinetyczne darunawiru, składnika aktywnego produktu leczniczego Darunavir Glenmark, charakteryzują się specyficznym profilem absorpcji, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Szczególnie istotne są dane dotyczące zachowania leku w obecności wzmacniaczy farmakokinetycznych: kobicystatu lub rytonawiru, które istotnie wpływają na parametry farmakokinetyczne darunawiru.¹

Mechanizm działania farmakokinetycznego

Darunawir jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A. Zarówno kobicystat, jak i rytonawir pełnią funkcję inhibitorów CYP3A, zwiększając przez to istotnie stężenie darunawiru w osoczu, co jest podstawowym mechanizmem optymalizacji farmakokinetyki tego leku.²

Wchłanianie

Po podaniu doustnym darunawir szybko się wchłania. Maksymalne stężenie darunawiru w osoczu w obecności małych dawek rytonawiru osiągane jest zazwyczaj w ciągu 2,5 do 4,0 godzin. Biodostępność bezwzględna po doustnym podaniu jednorazowej dawki 600 mg samego darunawiru wynosi około 37%, natomiast w obecności 100 mg rytonawiru podawanego dwa razy na dobę zwiększa się do około 82%.³

Całkowity wpływ rytonawiru na zwiększenie właściwości farmakokinetycznych darunawiru powoduje wzrost ogólnej ekspozycji na darunawir o około 14 razy po doustnym podaniu jednorazowej dawki 600 mg darunawiru z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę.⁴

Istotny jest fakt, że względna biodostępność darunawiru w obecności kobicystatu lub rytonawiru w małych dawkach jest niższa po podaniu na czczo w porównaniu z podaniem z posiłkiem. Z tego powodu tabletki produktu leczniczego Darunavir Glenmark należy przyjmować z kobicystatem lub rytonawirem i koniecznie z posiłkiem. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir.⁵

Dystrybucja

Darunawir w znacznym stopniu, bo około 95%, wiąże się z białkami osocza, głównie z kwaśną α1-glikoproteiną (AAG). Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji samego darunawiru wynosi 88,1 ± 59,0 l (średnia ± odchylenie standardowe) i zwiększa się do 131 ± 49,9 l (średnia ± odchylenie standardowe) w obecności rytonawiru stosowanego w dawce 100 mg dwa razy na dobę.⁶

Metabolizm

Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wskazują, że darunawir jest metabolizowany przede wszystkim w procesie oksydacji. Metabolizm darunawiru zachodzi głównie w wątrobie z udziałem cytochromu P450, prawie wyłącznie przez izoenzym CYP3A4.⁷

Po podaniu zdrowym ochotnikom jednorazowej dawki 400/100 mg znakowanego izotopem ¹⁴C darunawiru z rytonawirem wykazano, że większość aktywności promieniotwórczej w osoczu pochodziła z macierzystej substancji czynnej. W organizmie ludzkim wykryto co najmniej 3 utlenione metabolity darunawiru. Każdy z nich wykazuje aktywność co najmniej 10 razy mniejszą niż darunawir w stosunku do szczepu dzikiego wirusa HIV.⁸

Eliminacja

Po podaniu dawki 400/100 mg znakowanego izotopem ¹⁴C darunawiru z rytonawirem, około 79,5% i 13,9% znakowanego izotopem ¹⁴C darunawiru wykrywa się odpowiednio w kale i w moczu. Niezmieniony darunawir jest wydalany w postaci niezmienionej w kale (41,2% podanej dawki) i moczu (7,7% podanej dawki).⁹

Okres półtrwania w fazie końcowej eliminacji darunawiru wynosi około 15 godzin podczas jednoczesnego stosowania z rytonawirem. Wewnątrznaczyniowy klirens samego darunawiru (150 mg) i podanego z rytonawirem w małej dawce wynosi odpowiednio 32,8 l/godz. i 5,9 l/godz.¹⁰

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania darunawiru z rytonawirem dwa razy na dobę oceniano w kilku grupach wiekowych dzieci i młodzieży. W grupie 74 pacjentów w wieku od 6 do 17 lat i masie ciała co najmniej 20 kg, po podaniu dawki darunawiru z rytonawirem obliczonej na podstawie masy ciała, uzyskano ekspozycję na darunawir porównywalną z obserwowaną u pacjentów dorosłych otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawkach 600/100 mg dwa razy na dobę.¹¹

Podobne wyniki uzyskano w badaniu 14 dzieci w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała od 15 kg do < 20 kg, gdzie również obserwowano ekspozycję na darunawir porównywalną z tą u dorosłych.¹²

W przypadku schematów dawkowania raz na dobę, badanie przeprowadzone na 12 pacjentach w wieku od 12 do < 18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg, którzy wcześniej nie stosowali leczenia przeciwretrowirusowego, wykazało ekspozycję na darunawir z rytonawirem w dawkach 800/100 mg porównywalną z ekspozycją u dorosłych otrzymujących ten sam schemat dawkowania.¹³

Farmakokinetykę darunawiru w dawce 800 mg podawanego jednocześnie z kobicystatem w dawce 150 mg u dzieci i młodzieży badano u 7 nastolatków w wieku od 12 do mniej niż 18 lat, o masie ciała co najmniej 40 kg. Średnia geometryczna ekspozycji u młodzieży (AUCtau) była podobna dla darunawiru i zwiększyła się o 19% w przypadku kobicystatu w porównaniu z ekspozycją uzyskaną u dorosłych. Różnica zaobserwowana w przypadku kobicystatu nie została uznana za klinicznie istotną.¹⁴

Pacjenci w podeszłym wieku

Analiza właściwości farmakokinetycznych w populacji pacjentów z wirusem HIV wykazała, że właściwości farmakokinetyczne darunawiru nie różnią się istotnie w zależności od wieku (od 18 do 75 lat) ocenianych u pacjentów z wirusem HIV. Jednak ilość dostępnych danych dotyczących stosowania leku u pacjentów powyżej 65 roku życia jest ograniczona.¹⁵

Płeć

Analiza właściwości farmakokinetycznych wykazała nieznacznie większą ekspozycję na darunawir (16,8%) u kobiet z wirusem HIV w porównaniu do mężczyzn. Różnica ta nie ma jednak znaczenia klinicznego.¹⁶

Zaburzenia czynności nerek

Wyniki badania zrównoważonego pod względem masy z zastosowaniem znakowanego ¹⁴C darunawiru z rytonawirem wskazują, że około 7,7% podanej dawki darunawiru jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej.¹⁷

Chociaż nie oceniano działania darunawiru u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, analiza właściwości farmakokinetycznych w populacji wykazała, że właściwości farmakokinetyczne darunawiru nie zmieniają się istotnie u pacjentów z HIV i z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30 – 60 ml/min, n=20).¹⁸

Zaburzenia czynności wątroby

Darunawir jest głównie metabolizowany i eliminowany przez wątrobę. W badaniu przeprowadzonym z zastosowaniem wielokrotnych dawek darunawiru z rytonawirem (600/100 mg) dwa razy na dobę wykazano, że całkowite stężenia darunawiru w osoczu u osób z łagodnymi (klasa A wg skali Child-Pugh, n=8) i umiarkowanymi (klasa B wg skali Child-Pugh, n=8) zaburzeniami czynności wątroby były porównywalne ze stężeniami obserwowanymi u osób zdrowych.¹⁹

Jednakże, stężenia wolnej frakcji darunawiru były odpowiednio większe o około 55% (klasa A wg skali Child-Pugh) oraz 100% (klasa B wg skali Child-Pugh). Znaczenie kliniczne tego wzrostu nie jest znane. Nie badano wpływu ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę darunawiru.²⁰

Ciąża i połóg

Ekspozycja na całkowity darunawir i rytonawir po podaniu darunawiru z rytonawirem w dawkach 600/100 mg dwa razy na dobę i darunawiru z rytonawirem w dawkach 800/100 mg raz na dobę jako części schematu leczenia przeciwretrowirusowego była ogólnie mniejsza w czasie ciąży niż podczas połogu. Jednak, parametry farmakokinetyczne niezwiązanego (tj. czynnego) darunawiru zmniejszały się w czasie ciąży w mniejszym stopniu w porównaniu do połogu, z powodu zwiększenia wolnej frakcji darunawiru w czasie ciąży w porównaniu z połogiem.²¹

U kobiet otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawkach 600/100 mg dwa razy na dobę w drugim trymestrze ciąży, średnie indywidualne wartości Cmax, AUC12h i Cmin całkowitego darunawiru były o odpowiednio 28%, 26% i 26% mniejsze w porównaniu do połogu; w trzecim trymestrze ciąży, wartości Cmax, AUC12h i Cmin całkowitego darunawiru były o odpowiednio 18%, 16% mniejsze i 2% większe w porównaniu do połogu.²²

U kobiet otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawkach 800/100 mg raz na dobę w drugim trymestrze ciąży, średnie indywidualne wartości Cmax, AUC24h i Cmin całkowitego darunawiru były odpowiednio o 33%, 31% i 30% mniejsze w porównaniu do połogu; w trzecim trymestrze ciąży, wartości Cmax, AUC24h i Cmin całkowitego darunawiru były odpowiednio o 29%, 32% i 50% mniejsze w porównaniu do połogu.²³

Ekspozycja na darunawir podczas leczenia darunawirem z kobicystatem w dawkach 800/150 mg podawanych raz na dobę kobietom w ciąży jest niewielka. U kobiet otrzymujących darunawir z kobicystat w drugim trymestrze ciąży, średnie osobnicze wartości Cmax, AUC24h i Cmin całkowitego darunawiru były odpowiednio o 49%, 56% i 92% mniejsze w porównaniu do połogu; w trzecim trymestrze ciąży, wartości Cmax, AUC24h i Cmin całkowitego darunawiru były odpowiednio o 37%, 50% i 9% mniejsze w porównaniu do połogu.²⁴

Wolna frakcja była także znacznie zmniejszona, w tym stężenia Cmin były mniejsze o około 90%. Główną przyczyną tych niskich ekspozycji jest znaczne zmniejszenie ekspozycji na kobicystat związane z indukcji enzymów podczas ciąży.²⁵

Ekspozycja na kobicystat była mniejsza w czasie ciąży, co mogło prowadzić do suboptymalnego wzmocnienia właściwości farmakokinetycznych darunawiru. W drugim trymestrze ciąży Cmax, AUC24h i Cmin kobicystatu były odpowiednio o 50%, 63% i 83% mniejsze w porównaniu z połogiem. W trzecim trymestrze ciąży Cmax, AUC24h i Cmin, były odpowiednio o 27%, 49% i 83% mniejsze w porównaniu z połogiem.²⁶