Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Darunavir Glenmark 800 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania darunawiru

Badania przedkliniczne stanowią istotny element oceny bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem u ludzi. W przypadku darunawiru przeprowadzono kompleksowe badania na zwierzętach laboratoryjnych, oceniając jego potencjalne działania toksyczne przy ekspozycji zbliżonej do ekspozycji klinicznej, zarówno gdy stosowany był sam, jak i w skojarzeniu z rytonawirem.¹

Toksyczność po wielokrotnym podaniu

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu, które przeprowadzono na myszach, szczurach i psach, działanie toksyczne darunawiru było ograniczone. Głównymi narządami docelowymi u gryzoni były: układ krwiotwórczy, układ krzepnięcia, wątroba i gruczoł tarczowy. Zaobserwowano zmienne, ale ograniczone zmniejszenie parametrów czerwonych krwinek oraz wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji.²

W wątrobie obserwowano przerost hepatocytów, wakuolizację oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. W tarczycy odnotowano przerost pęcherzyków tarczycy. Warto podkreślić, że u szczurów, którym podawano jednocześnie darunawir z rytonawirem, obserwowano nieznacznie większy wpływ na parametry krwinek czerwonych, wątroby i tarczycy w porównaniu do grupy otrzymującej wyłącznie darunawir. Dodatkowo, stwierdzono zwiększoną częstość występowania włóknienia wysepek trzustkowych, jednak tylko u samców szczurów.³

Co istotne, u psów nie wykryto poważniejszych działań toksycznych ani nie zidentyfikowano specyficznych narządów docelowych przy ekspozycji równej ekspozycji klinicznej w zalecanych dawkach.⁴

Wpływ na rozrodczość i rozwój pre- i postnatalny

W badaniach na szczurach stwierdzono zmniejszenie liczby ciałek żółtych oraz implantacji zarodków, ale wyłącznie w przypadkach, gdy występowała toksyczność na organizm matki. Poza tym przypadkiem nie stwierdzono wpływu na łączenie się w pary ani płodność przy dawkach do 1000 mg/kg/dobę i ekspozycji mniejszej (AUC 0,5 razy) niż po zastosowaniu dawek zalecanych u ludzi.⁵

Nie zaobserwowano działania teratogennego u szczurów i królików po zastosowaniu samego darunawiru, ani po stosowaniu darunawiru z rytonawirem u myszy. We wszystkich tych przypadkach ekspozycja na lek była niższa niż po zastosowaniu dawek zalecanych w praktyce klinicznej u ludzi.⁶

W ocenie rozwoju pre- i postnatalnego u szczurów, darunawir stosowany zarówno samodzielnie, jak i w skojarzeniu z rytonawirem, powodował przejściowe zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa przed zakończeniem okresu ssania oraz nieznaczne opóźnienie momentu otwarcia oczu i uszu. Dodatkowo, stosowanie darunawiru z rytonawirem wpływało na zmniejszenie odruchu wzdrygnięcia na bodziec dźwiękowy u mniejszej liczby potomstwa w 15. dniu karmienia, a także obserwowano zmniejszenie przeżywalności potomstwa w okresie laktacji.⁷ Te efekty mogą wynikać z ekspozycji potomstwa na substancję czynną przenikającą do mleka i/lub działania toksycznego na organizm matki.⁸

Po zakończeniu okresu karmienia mlekiem nie obserwowano zaburzeń funkcji podczas stosowania darunawiru samego lub z rytonawirem.⁹

Toksyczność u młodych zwierząt

U młodych szczurów otrzymujących darunawir do 23-26 dnia życia, obserwowano zwiększenie śmiertelności, a u niektórych zwierząt wystąpiły drgawki. Stężenie leku w osoczu, wątrobie i mózgu pomiędzy 5 a 11 dniem życia było znacząco wyższe niż u dorosłych szczurów po porównywalnych dawkach w mg/kg. Po 23 dniu życia stężenia były już porównywalne do obserwowanych u dorosłych szczurów.¹⁰

Zwiększone stężenia wynikały prawdopodobnie, przynajmniej częściowo, z niedojrzałości układu enzymatycznego biorącego udział w metabolizmie leków u młodych zwierząt. Nie stwierdzono wpływu na śmiertelność młodych szczurów po podawaniu darunawiru w dawce 1000 mg/kg (pojedyncza dawka) w 26 dniu życia ani po dawce 500 mg/kg (wielokrotne podawanie) podawanej od 23 do 50 dnia życia – w tych przypadkach stężenia i profil toksyczności były porównywalne do obserwowanych u dorosłych szczurów.¹¹

Ze względu na niejednoznaczność danych opisujących stopień rozwoju u ludzi bariery krew-mózg oraz enzymów wątrobowych, nie należy stosować darunawiru z rytonawirem w małej dawce u dzieci w wieku poniżej 3 lat.¹²

Badania potencjału rakotwórczego

Badania możliwego działania rakotwórczego darunawiru przeprowadzano podając lek myszom i szczurom przez okres do 104 tygodni drogą doustną przez zgłębnik. Dobowe dawki wynosiły:

• U myszy: 150, 450 i 1000 mg/kg
• U szczurów: 50, 150 i 500 mg/kg

Zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie zapadalności na gruczolaka i raka wątrobowokomórkowego u samców i samic obydwu gatunków. U samców szczurów zaobserwowano ponadto występowanie gruczolaka pęcherzykowego tarczycy.¹³

Należy podkreślić, że podawanie darunawiru nie powodowało statystycznie istotnego wzrostu występowania jakichkolwiek innych nowotworów łagodnych lub złośliwych u myszy ani szczurów. Uważa się, że zaobserwowane nowotwory wątrobowokomórkowe i nowotwory tarczycy u gryzoni mają niewielkie znaczenie u ludzi.¹⁴

Wielokrotne podanie dawek darunawiru szczurom powodowało indukcję enzymów mikrosomalnych wątroby oraz zwiększone wydalanie hormonu tarczycy, co jest czynnikiem predysponującym do rozwoju nowotworów tarczycy u szczurów, ale nie u ludzi.¹⁵

Po zastosowaniu największych badanych dawek, ekspozycje ustrojowe na darunawir (na podstawie wielkości pola powierzchni pod krzywą – AUC) wynosiły 0,4-0,7 razy (myszy) i 0,7-1 raz (szczury) większe w porównaniu z ekspozycjami zaobserwowanymi u ludzi po zastosowaniu zalecanej dawki terapeutycznej.¹⁶

Toksyczność nerkowa po długotrwałym podawaniu

Po podawaniu darunawiru przez 2 lata przy ekspozycji równej lub niższej od stosowanej u ludzi, zaobserwowano zmiany w nerkach u myszy (nerczyca) i szczurów (przewlekła nefropatia postępująca).¹⁷

Badania mutagenności i genotoksyczności

Darunawir nie wykazywał działania mutagennego ani genotoksycznego w przeprowadzonej serii badań in vivo i in vitro, które obejmowały:

• Test odwracalnej mutacji bakterii (test Amesa)
• Badanie aberracji chromosomowych ludzkich limfocytów
• Test mikrojądrowy przeprowadzany in vivo u myszy

Wszystkie te testy dały wyniki negatywne, co wskazuje na brak potencjału mutagennego i genotoksycznego darunawiru.¹⁸

Podsumowanie bezpieczeństwa z badań przedklinicznych