Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Ze względu na mechanizm działania klopidogrelu, jego interakcje z innymi produktami leczniczymi mogą prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawień lub zmiany skuteczności terapeutycznej. Należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania leków wpływających na hemostazę lub metabolizm klopidogrelu.¹

Interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi i przeciwpłytkowymi

Doustne leki przeciwzakrzepowe (np. warfaryna) – jednoczesne stosowanie z klopidogrelem nie jest zalecane z powodu zwiększonego ryzyka krwawień. Pomimo że klopidogrel w dawce 75 mg/dobę nie wpływa na farmakokinetykę S-warfaryny ani na wartość INR, to jednoczesne podawanie obu leków istotnie zwiększa ryzyko krwawienia z uwagi na ich niezależny wpływ na hemostazę.²

Inhibitory glikoprotein IIb/IIIa – należy zachować ostrożność stosując klopidogrel u pacjentów otrzymujących jednocześnie inhibitory glikoprotein IIb/IIIa ze względu na możliwe nasilenie działania przeciwpłytkowego i zwiększone ryzyko krwawień.³

Kwas acetylosalicylowy (ASA) – interakcja farmakodynamiczna między klopidogrelem i kwasem acetylosalicylowym może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia. ASA nie modyfikuje hamowania przez klopidogrel agregacji płytek indukowanej ADP, natomiast klopidogrel nasila działanie ASA na indukowaną kolagenem agregację płytek. Jednoczesne podawanie 500 mg ASA dwa razy na dobę przez jeden dzień nie powodowało istotnego wydłużenia czasu krwawienia wywołanego klopidogrelem. Niemniej jednak, kombinacja tych leków wymaga ostrożności.⁴

Heparyna – jednoczesne stosowanie heparyny i klopidogrelu jest możliwe, ale należy zachować ostrożność ze względu na potencjalne zwiększenie ryzyka krwawienia. W badaniach klinicznych stosowanie klopidogrelu nie wymagało modyfikacji dawki heparyny ani nie zmieniało wpływu heparyny na krzepnięcie. Z drugiej strony, heparyna nie miała wpływu na hamowanie agregacji płytek wywołane przez klopidogrel.⁵

Leki trombolityczne – badania u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego wykazały, że częstość występowania klinicznie znaczącego krwawienia przy jednoczesnym podawaniu klopidogrelu z lekami trombolitycznymi (swoistymi lub nieswoistymi dla fibryny) oraz heparyną była podobna, jak obserwowana przy terapii kombinowanej z ASA.⁶

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)

Badania kliniczne wykazały, że jednoczesne podawanie klopidogrelu i naproksenu zwiększa utajoną utratę krwi z przewodu pokarmowego. Z powodu braku badań interakcji z innymi NLPZ nie jest obecnie jasne, czy zwiększone ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego dotyczy wszystkich leków z tej grupy. Wskazana jest ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu NLPZ, w tym inhibitorów COX-2, z klopidogrelem.⁷

Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI)

Leki z grupy SSRI wpływają na aktywację płytek krwi i zwiększają ryzyko krwawienia, dlatego podczas jednoczesnego stosowania SSRI z klopidogrelem należy zachować szczególną ostrożność.⁸

Interakcje związane z izoenzymem CYP2C19

Klopidogrel jest metabolizowany do aktywnych metabolitów częściowo przez izoenzym CYP2C19, dlatego leki wpływające na aktywność tego enzymu mogą modyfikować działanie klopidogrelu.

Induktory CYP2C19 – produkty lecznicze zwiększające aktywność CYP2C19 mogą prowadzić do zwiększenia stężenia aktywnych metabolitów klopidogrelu i nasilenia jego działania przeciwpłytkowego. Ryfampicyna silnie indukuje CYP2C19, powodując znaczące zwiększenie stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu i nasilenie hamowania agregacji płytek, co może zwiększać ryzyko krwawień. Nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych induktorów CYP2C19.⁹

Inhibitory CYP2C19 – produkty lecznicze hamujące aktywność CYP2C19 mogą zmniejszać stężenie aktywnych metabolitów klopidogrelu, co prowadzi do osłabienia jego działania przeciwpłytkowego. Nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP2C19. Do tej grupy leków należą: omeprazol, ezomeprazol, fluwoksamina, fluoksetyna, moklobemid, worykonazol, flukonazol, tyklopidyna, karbamazepina i efawirenz.¹⁰

Inhibitory pompy protonowej (PPI)

Inhibitory pompy protonowej, szczególnie omeprazol i ezomeprazol, zmniejszają ekspozycję na aktywny metabolit klopidogrelu, co może prowadzić do osłabienia jego działania przeciwpłytkowego:

• Omeprazol i ezomeprazol – omeprazol podawany w dawce 80 mg raz na dobę powoduje zmniejszenie ekspozycji na aktywny metabolit klopidogrelu o 45% (dawka nasycająca) i 40% (dawka podtrzymująca), co wiąże się ze zmniejszeniem działania hamującego agregację płytek odpowiednio o 39% i 21%. Podobnych interakcji należy oczekiwać w przypadku ezomeprazolu. Nie zaleca się równoczesnego stosowania omeprazolu lub ezomeprazolu z klopidogrelem.¹¹
• Pantoprazol i lanzoprazol – wykazują mniejszy wpływ na ekspozycję na metabolit klopidogrelu. Pantoprazol w dawce 80 mg raz na dobę zmniejsza stężenie czynnego metabolitu o 20% (dawka nasycająca) i 14% (dawka podtrzymująca), co przekłada się na zmniejszenie hamowania agregacji płytek krwi odpowiednio o 15% i 11%. Wyniki te sugerują możliwość jednoczesnego stosowania klopidogrelu i pantoprazolu.¹²
• Inne leki zmniejszające wydzielanie soku żołądkowego – brak danych wskazujących na to, aby leki blokujące receptory H2 lub leki zobojętniające sok żołądkowy wpływały na przeciwpłytkowe działanie klopidogrelu.¹³

Przeciwretrowirusowa terapia wzmocniona

U pacjentów z HIV leczonych przeciwretrowirusowymi terapiami wzmocnionymi (ART) istnieje wysokie ryzyko zdarzeń naczyniowych. Leczenie ART wzmocnione rytonawirem lub kobicystatem powoduje zmniejszone zahamowanie agregacji płytek krwi przy stosowaniu klopidogrelu. Odnotowano spontaniczne zgłoszenia dotyczące pacjentów zakażonych HIV, stosujących wzmocnione terapie ART, u których występowały incydenty reokluzji po zabiegach udrożnienia naczyń lub incydenty zakrzepowe podczas leczenia klopidogrelem. Jednoczesne stosowanie rytonawiru i klopidogrelu może zmniejszyć średnie zahamowanie agregacji płytek, dlatego nie zaleca się łączenia klopidogrelu ze wzmocnionymi schematami leczenia przeciwretrowirusowego.¹⁴

Interakcje z substratami CYP2C8

Klopidogrel zwiększa narażenie na leki będące substratami CYP2C8. Badania wykazały, że klopidogrel zwiększa stężenie repaglinidu w osoczu, poprzez hamowanie aktywności CYP2C8 przez glukuronidowy metabolit klopidogrelu. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klopidogrelu i produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2C8 (np. repaglinid, paklitaksel).¹⁵

Interakcje z rozuwastatyną

Klopidogrel zwiększa narażenie na rozuwastatynę u pacjentów. Wykazano, że po podaniu dawki 300 mg klopidogrelu ekspozycja na rozuwastatynę zwiększa się 2-krotnie (AUC) i 1,3-krotnie (Cmax). Po wielokrotnym podaniu dawki 75 mg klopidogrelu obserwuje się 1,4-krotne zwiększenie AUC rozuwastatyny bez wpływu na Cmax.¹⁶

Interakcje z agonistami opioidowymi

Jednoczesne podawanie agonistów opioidowych (np. morfiny) może potencjalnie opóźniać i zmniejszać wchłanianie klopidogrelu, prawdopodobnie z powodu spowolnionego opróżniania żołądka. U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym, wymagających jednoczesnego podawania morfiny lub innych agonistów opioidowych, należy rozważyć zastosowanie pozajelitowego leku przeciwpłytkowego.¹⁷

Inne interakcje

Przeprowadzono szereg badań klinicznych oceniających interakcje klopidogrelu z innymi jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi:

• Nie wykazano znaczących klinicznie interakcji farmakodynamicznych klopidogrelu z atenololem, nifedypiną lub kombinacją atenololu i nifedypiny.¹⁸
• Klopidogrel nie wpływa na farmakokinetykę digoksyny ani teofiliny.¹⁹
• Leki zobojętniające sok żołądkowy nie zmieniają stopnia wchłaniania klopidogrelu.²⁰
• Fenytoina i tolbutamid, które są metabolizowane przez CYP2C9, mogą być bezpiecznie podawane jednocześnie z klopidogrelem.²¹

Pacjenci włączani do badań klinicznych z klopidogrelem otrzymywali różne jednocześnie podawane produkty lecznicze, w tym leki moczopędne, beta-adrenolityczne, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACEI), antagoniści wapnia, leki obniżające stężenie cholesterolu, leki rozszerzające naczynia wieńcowe, leki przeciwcukrzycowe (włącznie z insuliną), leki przeciwpadaczkowe i antagoniści GPIIb/IIIa, bez klinicznie znaczących niepożądanych interakcji.²²

Interakcje z alkoholem

Alkohol etylowy może wchodzić w interakcje z klopidogrelem na poziomie farmakokinetycznym oraz farmakodynamicznym. Alkohol może wpływać na aktywność cytochromu P450, w tym izoenzymów zaangażowanych w metabolizm klopidogrelu, co teoretycznie mogłoby zmieniać jego skuteczność. Ponadto, alkohol sam w sobie wpływa na funkcję płytek krwi i hemostazę:

• Nasilone działanie przeciwpłytkowe – równoczesne spożywanie alkoholu i przyjmowanie klopidogrelu może prowadzić do addytywnego lub synergistycznego efektu przeciwpłytkowego, zwiększając ryzyko krwawień.
• Wpływ na układ pokarmowy – alkohol może uszkadzać błonę śluzową przewodu pokarmowego, co w połączeniu z przeciwpłytkowym działaniem klopidogrelu zwiększa ryzyko krwawień z przewodu pokarmowego.
• Działanie hepatotoksyczne – przewlekłe nadużywanie alkoholu może prowadzić do uszkodzenia wątroby, co potencjalnie mogłoby wpływać na metabolizm klopidogrelu.

Z uwagi na powyższe mechanizmy, zaleca się ostrożność i umiarkowanie w spożywaniu alkoholu podczas leczenia klopidogrelem. Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka krwawień powinni być poinformowani o możliwym zwiększeniu tego ryzyka przy jednoczesnym spożywaniu alkoholu i przyjmowaniu klopidogrelu.

Tabela interakcji klopidogrelu z innymi produktami leczniczymi