Właściwości farmakokinetyczne
Clopidogrel MSN 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne klopidogrelu

Właściwości farmakokinetyczne klopidogrelu obejmują kompleksowe procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku, które determinują jego skuteczność terapeutyczną oraz profil bezpieczeństwa. Lek Clopidogrel MSN w postaci tabletek powlekanych zawierających 75 mg klopidogrelu (w postaci wodorosiarczanu) charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który zostanie szczegółowo opisany poniżej.¹

Wchłanianie

Klopidogrel po podaniu doustnym w dawce 75 mg ulega szybkiemu wchłanianiu z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie niezmienionego klopidogrelu w osoczu osiąga wartość około 2,2-2,5 ng/ml i pojawia się stosunkowo szybko, bo już po około 45 minutach od podania leku. Na podstawie pomiarów wydalania metabolitów klopidogrelu z moczem ustalono, że biodostępność leku wynosi co najmniej 50%.²

Dystrybucja

Zarówno klopidogrel, jak i jego główny krążący metabolit (nieaktywny) charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza ludzkiego w warunkach in vitro. Klopidogrel wiąże się odwracalnie z białkami osocza w 98%, natomiast jego główny metabolit w 94%. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, wiązanie to nie ulega wysyceniu nawet przy szerokim zakresie stężeń leku, co może świadczyć o stabilnej dystrybucji leku.³

Metabolizm

Klopidogrel podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie, co jest kluczowe dla jego działania farmakologicznego, gdyż sam lek jest prolekiem wymagającym biotransformacji do aktywnej postaci. Metabolizm przebiega dwoma głównymi szlakami:⁴

1. Szlak estrazy – odpowiedzialny za hydrolizę klopidogrelu do nieaktywnej pochodnej kwasu karboksylowego, która stanowi około 85% wszystkich krążących w osoczu metabolitów.
2. Szlak z udziałem izoenzymów cytochromu P450 – prowadzi do powstania czynnego metabolitu. Początkowo klopidogrel jest przekształcany do metabolitu pośredniego (2-oksoklopidogrelu), który następnie ulega przekształceniu w czynny metabolit – pochodną tiolową klopidogrelu.

W procesie tworzenia aktywnego metabolitu główną rolę odgrywa izoenzym CYP2C19, choć uczestniczą w nim również inne izoenzymy: CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4. Powstały czynny metabolit tiolowy wiąże się szybko i nieodwracalnie z receptorami płytkowymi, hamując agregację płytek krwi.⁵

Warto zauważyć, że stężenie maksymalne (Cmax) aktywnego metabolitu jest dwukrotnie wyższe po jednorazowej dawce nasycającej 300 mg klopidogrelu w porównaniu do stanu równowagi po 4 dniach podawania dawki podtrzymującej 75 mg. Cmax występuje około 30-60 minut po przyjęciu dawki.⁶

Eliminacja

Eliminacja klopidogrelu i jego metabolitów zachodzi zarówno drogą nerkową, jak i z kałem. Po doustnym podaniu klopidogrelu znakowanego izotopem węgla ¹⁴C, około 50% dawki jest wydalane z moczem, a 46% z kałem w ciągu 120 godzin od podania. Okres półtrwania samego klopidogrelu po pojedynczej dawce 75 mg wynosi około 6 godzin, natomiast główny krążący metabolit (nieaktywny) ma okres półtrwania w fazie eliminacji wynoszący 8 godzin, zarówno po pojedynczym, jak i wielokrotnym podaniu.⁷

Farmakogenetyka

Zagadnienie farmakogenetyki ma szczególne znaczenie w przypadku klopidogrelu, gdyż skuteczność tego leku jest ściśle związana z aktywnością enzymu CYP2C19, który odgrywa kluczową rolę w tworzeniu aktywnego metabolitu. Izoenzym CYP2C19 uczestniczy zarówno w tworzeniu metabolitu pośredniego (2-oksoklopidogrelu), jak i w dalszej przemianie do aktywnego metabolitu.⁸

Polimorfizm CYP2C19

Farmakokinetyka i działanie przeciwpłytkowe aktywnego metabolitu klopidogrelu wykazują znaczne różnice międzyosobnicze, które mogą być uzależnione od genotypu CYP2C19. Wyróżnia się kilka wariantów alleli genu CYP2C19:⁹

• CYP2C19*1 – allel odpowiadający za pełną funkcjonalność enzymu (intensywny metabolizm)
• CYP2C19*2 i CYP2C19*3 – allele nieaktywne, odpowiedzialne za większość przypadków słabego metabolizmu u osób rasy białej (85%) i żółtej (99%)
• CYP2C19*4, *5, *6, *7, *8 – rzadziej występujące allele związane z całkowitym lub częściowym zmniejszeniem metabolizmu

Pacjenci określani jako osoby ze słabym metabolizmem posiadają dwa nieaktywne allele spośród wymienionych powyżej. Dane epidemiologiczne wskazują, że częstość występowania osób ze słabym metabolizmem CYP2C19 wynosi około 2% w populacji rasy białej, 4% w populacji rasy czarnej i aż 14% w populacji rasy żółtej. Obecnie dostępne są testy pozwalające na określenie genotypu CYP2C19 pacjenta, co może mieć znaczenie w indywidualizacji terapii klopidogrelem.¹⁰

Badania farmakogenetyczne

W celu oceny wpływu genotypu CYP2C19 na farmakokinetykę i farmakodynamikę klopidogrelu przeprowadzono badanie metodą grup naprzemiennych obejmujące 40 zdrowych ochotników reprezentujących cztery grupy metaboliczne: bardzo szybki, intensywny, średni i słaby metabolizm (po 10 osób w każdej grupie). Badanie oceniało dwa schematy dawkowania:¹¹

1. Dawka nasycająca 300 mg, a następnie 75 mg/dobę
2. Dawka nasycająca 600 mg, a następnie 150 mg/dobę

Każdy schemat był podawany przez 5 dni dla osiągnięcia stanu równowagi. Wyniki badania wykazały:¹²

• Brak istotnych różnic w ekspozycji na czynny metabolit oraz w hamowaniu agregacji płytek (IPA – Inhibition Of Platelet Aggregation) między osobami z bardzo szybkim, intensywnym i średnim metabolizmem
• Znaczne zmniejszenie (o 63-71%) ekspozycji na czynny metabolit u osób ze słabym metabolizmem w porównaniu do osób z intensywnym metabolizmem
• Osłabione działanie przeciwpłytkowe u osób ze słabym metabolizmem przy stosowaniu schematu 300 mg/75 mg, z IPA wynoszącym 24% (po 24 godzinach) i 37% (dzień 5), w porównaniu do 39% (24 godziny) i 58% (dzień 5) u osób z intensywnym metabolizmem oraz 37% (24 godziny) i 60% (dzień 5) u osób ze średnim metabolizmem

Co istotne, przy zwiększonej dawce (schemat 600 mg/150 mg) u osób ze słabym metabolizmem zaobserwowano większą ekspozycję na czynny metabolit niż przy standardowym schemacie 300 mg/75 mg. Skutkowało to wyższym IPA wynoszącym 32% (po 24 godzinach) i 61% (dzień 5), co było wartością większą niż u osób ze słabym metabolizmem stosujących schemat standardowy i porównywalną do wartości obserwowanych u osób z pozostałych grup metabolicznych stosujących schemat standardowy.¹³

Podobne wyniki przyniosła meta-analiza obejmująca 6 badań i 335 pacjentów leczonych klopidogrelem w stanie równowagi. Wykazała ona, że w porównaniu do pacjentów z intensywnym metabolizmem:¹⁴

• U pacjentów ze średnim metabolizmem ekspozycja na czynny metabolit była zmniejszona o 28%, a hamowanie agregacji płytek (IPA) było niższe o 5,9%
• U pacjentów ze słabym metabolizmem ekspozycja na czynny metabolit była zmniejszona o 72%, a hamowanie agregacji płytek (IPA) było niższe o 21,4%

Wpływ genotypu na wyniki kliniczne

Wpływ genotypu CYP2C19 na kliniczne wyniki leczenia klopidogrelem nie był oceniany w prospektywnych, randomizowanych badaniach kontrolowanych. Jednakże przeprowadzono liczne analizy retrospektywne w dużych badaniach klinicznych (CURE, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28, TRITON-TIMI 38, ACTIVE-A) oraz w badaniach kohortowych.¹⁵

Wyniki tych analiz nie są jednoznaczne:¹⁶

• W badaniu TRITON-TIMI 38 oraz w trzech badaniach kohortowych (Collet, Sibbing i Giusti) wykazano większy wskaźnik zdarzeń sercowo-naczyniowych (zgon, zawał mięśnia sercowego, udar) lub zakrzepicy w stencie u pacjentów ze średnim i słabym metabolizmem w porównaniu do pacjentów z intensywnym metabolizmem
• W badaniu CHARISMA i w badaniu kohortowym Simona zwiększony wskaźnik zdarzeń zaobserwowano tylko u pacjentów ze słabym metabolizmem w porównaniu do grupy z intensywnym metabolizmem
• W badaniach CURE, CLARITY, ACTIVE-A oraz w jednym z badań kohortowych (Trenk) nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania zdarzeń w zależności od statusu metabolizmu

Należy podkreślić, że żadna z przeprowadzonych analiz nie była wystarczająca do wykazania jednoznacznych różnic w wynikach leczenia klopidogrelem w zależności od genotypu CYP2C19, szczególnie u pacjentów ze słabym metabolizmem.¹⁷

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Choć farmakokinetyka czynnego metabolitu klopidogrelu nie została w pełni scharakteryzowana we wszystkich specjalnych grupach pacjentów, dostępne są pewne istotne klinicznie dane dotyczące pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby oraz zróżnicowania rasowego.¹⁸

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężką chorobą nerek (klirens kreatyniny 5-15 ml/min) po wielokrotnym podawaniu klopidogrelu w dawce 75 mg na dobę zaobserwowano pewne różnice w farmakodynamice leku w porównaniu do osób z prawidłową funkcją nerek:¹⁹

• Hamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek było mniejsze o 25% niż u zdrowych osób
• Przedłużenie czasu krwawienia było jednak porównywalne do tego obserwowanego u osób zdrowych
• Kliniczna tolerancja leku była dobra u wszystkich pacjentów z ciężką chorobą nerek

Zaburzenia czynności wątroby

Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, którzy otrzymywali klopidogrel w dawce 75 mg na dobę przez 10 dni, wykazywali:²⁰

• Porównywalne zahamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek do tego obserwowanego u osób zdrowych
• Podobny średni czas przedłużenia krwawienia jak w grupie kontrolnej

Różnice rasowe

Rozpowszechnienie alleli CYP2C19 wpływających na średni lub słaby metabolizm znacząco różni się między poszczególnymi rasami i grupami etnicznymi. Jak wspomniano wcześniej, częstość występowania osób ze słabym metabolizmem wynosi około 2% w populacji rasy białej, 4% w populacji rasy czarnej i 14% w populacji rasy żółtej.²¹

Dostępna literatura naukowa nie dostarcza jednak wystarczających danych, aby jednoznacznie określić wpływ genotypów CYP na wyniki kliniczne po leczeniu klopidogrelem w populacji azjatyckiej, co stanowi istotne ograniczenie przy indywidualizacji terapii w tej grupie etnicznej.²²