Działania niepożądane
Clopidogrel MSN 75 mg

Działania niepożądane klopidogrelu – profil bezpieczeństwa

Klopidogrel był poddany szczegółowej ocenie bezpieczeństwa w ramach badań klinicznych obejmujących ponad 44 000 pacjentów, z czego ponad 12 000 było leczonych przez okres roku lub dłużej. Całościowa analiza danych z badań klinicznych oraz zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu do obrotu pozwala na precyzyjne określenie profilu bezpieczeństwa tego leku.¹

Krwawienia jako główne zagrożenie terapii klopidogrelem

Krwawienie stanowi najczęściej raportowane działanie niepożądane zarówno w trakcie badań klinicznych, jak i w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu. Szczególnie istotne jest, że większość przypadków krwawień występowała w pierwszym miesiącu leczenia. W badaniu CAPRIE całkowita częstość występowania jakiegokolwiek krwawienia wynosiła 9,3%, przy czym częstość ciężkich przypadków była zbliżona dla klopidogrelu i kwasu acetylosalicylowego (ASA).²

W badaniu CURE nie zaobserwowano zwiększonej częstości poważnych krwawień po zastosowaniu terapii skojarzonej klopidogrelem z ASA u pacjentów, którzy przerwali leczenie ponad 5 dni przed zabiegiem pomostowania tętnic wieńcowych. Natomiast u osób kontynuujących leczenie w okresie do 5 dni przed zabiegiem, częstość krwawień wynosiła 9,6% w grupie klopidogrel+ASA w porównaniu do 6,3% w grupie placebo+ASA.³

Badanie CLARITY wykazało wzrost ogólnej częstości krwawień w grupie otrzymującej klopidogrel z ASA w porównaniu do grupy placebo z ASA, jednak częstość poważnych krwawień była zbliżona w obu grupach. Podobne obserwacje poczyniono we wszystkich podgrupach pacjentów, niezależnie od ich charakterystyki wyjściowej oraz typu zastosowanej terapii fibrynolitycznej czy heparynowej.⁴

W badaniu COMMIT całkowity odsetek dużych krwawień pozamózgowych oraz mózgowych był niski i zbliżony w obu analizowanych grupach.⁵

Ryzyko krwawień w badaniu ACTIVE-A

Szczególnie istotne dane na temat ryzyka krwawień pochodzą z badania ACTIVE-A, w którym stwierdzono zwiększoną częstość występowania poważnych krwawień w grupie otrzymującej klopidogrel z ASA (6,7%) w porównaniu do grupy placebo z ASA (4,3%). W obu grupach krwawienia dotyczyły najczęściej lokalizacji pozaczaszkowej (5,3% vs 3,5%), głównie przewodu pokarmowego (3,5% vs 1,8%). Zaobserwowano również większą liczbę przypadków krwawień wewnątrzczaszkowych po terapii skojarzonej (1,4%) niż w przypadku monoterapii ASA (0,8%). Nie wykazano jednak znamiennych statystycznie różnic między grupami w częstości występowania krwawień zakończonych zgonem (1,1% vs 0,7%) oraz udarów krwotocznych (0,8% vs 0,6%).⁶

Intensywna terapia przeciwpłytkowa w badaniu TARDIS

W badaniu TARDIS oceniano pacjentów po niedawno przebytym udarze niedokrwiennym mózgu. Wykazano, że intensywna terapia trzema lekami przeciwpłytkowymi (ASA + klopidogrel + dipirydamol) wiązała się z istotnie większym ryzykiem krwawień i krwawień o większym nasileniu w porównaniu z monoterapią klopidogrelem lub terapią skojarzoną ASA z dipirydamolem. Skorygowany iloraz szans (OR) wynosił 2,54 (95% CI 2,05-3,16, p<0,0001), co wskazuje na ponad dwukrotny wzrost ryzyka krwawień przy stosowaniu potrójnej terapii przeciwpłytkowej.⁷

Szczegółowe zestawienie działań niepożądanych klopidogrelu

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych oraz zgłaszane spontanicznie po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstość występowania tych działań została określona według następujących kategorii: często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).⁸

Szczegółowe omówienie wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia hematologiczne

Działania niepożądane w obrębie układu krwiotwórczego należą do najpoważniejszych powikłań terapii klopidogrelem. Małopłytkowość występuje często i może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawień. Szczególnie niebezpieczny jest rzadki zespół zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP), będący stanem bezpośrednio zagrażającym życiu, charakteryzującym się małopłytkowością, niedokrwistością hemolityczną, objawami neurologicznymi oraz gorączką i zaburzeniami funkcji nerek.⁹

Inne poważne zaburzenia hematologiczne to niedokrwistość aplastyczna, pancytopenia, agranulocytoza oraz hemofilia nabyta A, które choć występują bardzo rzadko, mogą stanowić poważne zagrożenie dla pacjenta.¹⁰

Reakcje skórne

Klopidogrel może wywoływać ciężkie reakcje skórne, do których należą: toksyczna nekroliza naskórka (TEN), zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy oraz ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP). Ponadto raportowano przypadki zespołu nadwrażliwości indukowanego lekami oraz wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (zespół DRESS). Wszystkie wymienione reakcje skórne są bardzo rzadkie, ale mogą stanowić bezpośrednie zagrożenie życia.¹¹

Krwawienia z przewodu pokarmowego

Krwawienia z przewodu pokarmowego stanowią poważne powikłanie terapii klopidogrelem. Mogą one przybierać formę krwotoku z wrzodu żołądka lub jelit. Dodatkowo obserwowano przypadki wrzodu dwunastnicy, zapalenia błony śluzowej żołądka oraz inne dolegliwości żołądkowo-jelitowe, takie jak wymioty, nudności, zaparcia czy wzdęcia.¹²

Zaburzenia czynności wątroby

Stosowanie klopidogrelu może w bardzo rzadkich przypadkach prowadzić do ostrej niewydolności wątroby lub zapalenia wątroby. U pacjentów leczonych tym lekiem obserwowano również nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby.¹³

Zaburzenia układu oddechowego

W trakcie terapii klopidogrelem raportowano przypadki krwawień z dróg oddechowych, w tym krwioplucie oraz krwotok płucny. Ponadto obserwowano skurcz oskrzeli, śródmiąższowe zapalenie płuc oraz eozynofilowe zapalenie płuc.¹⁴

Znaczenie monitorowania działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu ma kluczowe znaczenie dla ciągłego monitorowania stosunku korzyści do ryzyka stosowania klopidogrelu. Profesjonalny personel medyczny powinien zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.¹⁵