Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Candepres HCT 12,5 mg + 8 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Candepres HCT

W badaniach przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Candepres HCT, zawierającego kandesartan cyleksetylu i hydrochlorotiazyd, nie wykazano jakościowo nowych działań toksycznych kombinacji substancji aktywnych w porównaniu do efektów obserwowanych dla każdego ze składników stosowanych osobno. Analizy toksykologiczne koncentrowały się na ocenie wpływu na parametry hematologiczne, funkcje nerek oraz potencjalną genotoksyczność i toksyczność reprodukcyjną.¹

Toksyczność nerkowa i hematologiczna

W badaniach nieklinicznych kandesartan stosowany w dużych dawkach u myszy, szczurów, psów i małp wykazywał istotny wpływ na parametry nerkowe i czerwonokrwinkowe. Obserwowano zmiany hematologiczne manifestujące się zmniejszeniem liczby erytrocytów, obniżeniem stężenia hemoglobiny oraz spadkiem wartości hematokrytu.²

Wpływ kandesartanu na nerki obejmował szereg zmian morfologicznych i czynnościowych, takich jak:

• Zwyrodnienie kanalików nerkowych – zmiany degeneracyjne w obrębie komórek kanalików
• Poszerzenie kanalików nerkowych – rozszerzenie światła kanalików prowadzące do zaburzeń przepływu moczu
• Obecność wałeczków zasadochłonnych – akumulacja materiału białkowego w świetle kanalików
• Biochemiczne wykładniki dysfunkcji nerek – zwiększone stężenie mocznika i kreatyniny w osoczu

Istotnym aspektem mechanizmu nefrotoksyczności kandesartanu jest jej prawdopodobnie wtórny charakter. Działanie to uznaje się za konsekwencję działania hipotensyjnego, prowadzącego do zmian przepływu krwi przez nerki. Co szczególnie istotne, dołączenie hydrochlorotiazydu nasilało działanie nefrotoksyczne kandesartanu w badaniach przedklinicznych.³

Wpływ na aparat przykłębkowy

Dodatkowym efektem obserwowanym w badaniach przedklinicznych był rozrost i/lub przerost komórek aparatu przykłębkowego wywołany przez kandesartan. Zmiany te interpretowane są jako wynik działania farmakologicznego kandesartanu i uznawane za mające niewielkie znaczenie kliniczne.⁴

Toksyczność reprodukcyjna

W badaniach przedklinicznych wykazano potencjalne toksyczne działanie kandesartanu na płód w późnym okresie ciąży. Co istotne z punktu widzenia oceny bezpieczeństwa produktu złożonego, dodanie hydrochlorotiazydu nie wpływało znacząco na wynik badań dotyczących działania na rozwój płodu u szczurów, myszy i królików.⁵

Potencjał genotoksyczny

Badania potencjału genotoksycznego stanowią istotny element oceny bezpieczeństwa przedklinicznego leków. Zarówno kandesartan, jak i hydrochlorotiazyd wykazywały działanie genotoksyczne, jednak wyłącznie przy zastosowaniu bardzo dużych stężeń, znacznie przekraczających te stosowane w praktyce klinicznej. Kompleksowa ocena obejmująca badania genotoksyczności in vitro i in vivo jednoznacznie wskazuje, że w dawkach stosowanych w warunkach klinicznych kandesartan nie wykazuje aktywności mutagennej ani klastogennej.⁶

Znaczenie kliniczne danych przedklinicznych

Całościowa analiza danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku Candepres HCT wskazuje, że przy stosowaniu produktu w zalecanych dawkach terapeutycznych u ludzi, ryzyko wystąpienia działań toksycznych obserwowanych w badaniach na zwierzętach jest minimalne. Należy jednak zachować szczególną ostrożność przy stosowaniu leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz u kobiet w ciąży, ze względu na obserwowane w badaniach przedklinicznych działanie nefrotoksyczne oraz wpływ na płód w późnym okresie ciąży.