Właściwości farmakodynamiczne leku Candepres HCT

Candepres HCT należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptora angiotensyny II i leków moczopędnych o kodzie ATC: C09DA06. Produkt zawiera dwie substancje czynne: kandesartan cyleksetyl oraz hydrochlorotiazyd, działające synergistycznie w leczeniu nadciśnienia tętniczego.¹

Mechanizm działania kandesartanu

Kandesartan cyleksetyl stanowi prolek, który ulega szybkiemu przekształceniu w procesie hydrolizy estru do aktywnej substancji – kandesartanu podczas wchłaniania z przewodu pokarmowego. Kandesartan jest selektywnym antagonistą receptora angiotensyny II typu 1 (AT1), charakteryzującym się silnym wiązaniem z receptorem i powolną dysocjacją. Nie wykazuje aktywności agonistycznej wobec receptora AT1.²

Istotnym aspektem działania kandesartanu jest fakt, że nie wpływa on na aktywność konwertazy angiotensyny ani na inne układy enzymatyczne związane ze stosowaniem inhibitorów ACE. Ze względu na brak wpływu na rozkład kinin i metabolizm innych substancji (np. substancji P), występowanie kaszlu jako działania niepożądanego jest mniej prawdopodobne. W kontrolowanych badaniach klinicznych częstość kaszlu wśród pacjentów przyjmujących kandesartan cyleksetyl była niższa niż w grupach otrzymujących inhibitory ACE.³

Angiotensyna II pełni kluczową rolę w układzie renina-angiotensyna-aldosteron, wywierając wpływ na naczynia krwionośne oraz odgrywając istotną rolę w patofizjologii nadciśnienia tętniczego i innych zaburzeń układu krążenia. Przyczynia się również do patogenezy przerostu i uszkodzenia narządów. Główne działania fizjologiczne angiotensyny II, takie jak skurcz naczyń, pobudzanie wydzielania aldosteronu, regulacja równowagi wodno-elektrolitowej i stymulacja wzrostu komórek, zachodzą za pośrednictwem receptora AT1.⁴

Kandesartan nie wiąże się ani nie blokuje innych receptorów hormonalnych ani kanałów jonowych, które mają istotne znaczenie w regulacji funkcji układu krążenia. Antagonistyczne działanie wobec receptorów AT1 powoduje zależne od dawki zwiększenie stężenia reniny, angiotensyny I i angiotensyny II w osoczu oraz zmniejszenie stężenia aldosteronu.⁵

Mechanizm działania hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd hamuje czynne wchłanianie zwrotne sodu, głównie w kanalikach dalszych nerek, zwiększając wydalanie sodu, chlorków i wody. Wydalanie potasu i magnezu przez nerki zwiększa się w sposób zależny od dawki, natomiast wchłanianie zwrotne wapnia jest nasilone. Stosowanie hydrochlorotiazydu prowadzi do zmniejszenia objętości osocza i płynu zewnątrzkomórkowego, zmniejszenia pojemności minutowej serca oraz obniżenia ciśnienia tętniczego. Podczas długotrwałego leczenia zmniejszenie oporu obwodowego przyczynia się do efektu hipotensyjnego.⁶

Działanie synergistyczne kandesartanu z hydrochlorotiazydem

Kandesartan i hydrochlorotiazyd wykazują addycyjne działanie przeciwnadciśnieniowe. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym połączenie tych substancji prowadzi do zależnego od dawki i długotrwałego obniżenia ciśnienia tętniczego, bez odruchowego zwiększenia częstości pracy serca. Nie stwierdzono występowania znacznego lub nadmiernego obniżenia ciśnienia po podaniu pierwszej dawki, ani też efektu z odbicia po zakończeniu leczenia.⁷

Po podaniu pojedynczej dawki preparatu Candepres HCT początek działania hipotensyjnego występuje zazwyczaj w ciągu 2 godzin. Przy stałym dawkowaniu pełny efekt hipotensyjny osiągany jest w ciągu czterech tygodni i utrzymuje się podczas długotrwałej terapii. Dzięki dawkowaniu raz na dobę preparat zapewnia skuteczne i równomierne obniżenie ciśnienia tętniczego przez całą dobę, z niewielkimi różnicami między maksymalnym a minimalnym działaniem leku między dawkami.⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badanie SCOPE

Wpływ kandesartanu cyleksetylu w dawce 8-16 mg (średnio 12 mg) raz na dobę na chorobowość i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych oceniano w randomizowanym badaniu klinicznym z udziałem 4937 pacjentów w podeszłym wieku (70-89 lat; 21% powyżej 80 lat) z łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem, obserwowanych średnio przez 3,7 roku. Pacjenci otrzymywali kandesartan lub placebo wraz z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi stosowanymi w zależności od potrzeb. Ciśnienie tętnicze obniżyło się ze 166/90 do 145/80 mmHg w grupie przyjmującej kandesartan i ze 167/90 do 149/82 mmHg w grupie kontrolnej. Nie zaobserwowano statystycznie istotnej różnicy w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego (ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe). W grupie kandesartanu odnotowano 26,7 zdarzeń na 1000 pacjentolat, a w grupie kontrolnej 30,0 zdarzeń na 1000 pacjentolat (ryzyko względne 0,89, 95% CI: 0,75-1,06, p=0,19).⁹

Badania porównawcze skuteczności

W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą kandesartan cyleksetyl z hydrochlorotiazydem w dawce 16 mg + 12,5 mg podawany raz na dobę wykazał znacząco silniejsze działanie obniżające ciśnienie tętnicze i zapewniał kontrolę ciśnienia u istotnie większej liczby pacjentów w porównaniu do losartanu z hydrochlorotiazydem w dawce 50 mg + 12,5 mg podawanego raz na dobę.¹⁰

Dodatkowo, randomizowane badania z podwójnie ślepą próbą wykazały, że częstość występowania działań niepożądanych, zwłaszcza kaszlu, była mniejsza podczas leczenia kandesartanem cyleksetylem z hydrochlorotiazydem w porównaniu z produktami złożonymi zawierającymi inhibitor ACE z hydrochlorotiazydem.¹¹

W dwóch badaniach klinicznych (randomizowanych, z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo, w grupach równoległych) obejmujących odpowiednio 275 i 1524 randomizowanych pacjentów, połączenie kandesartanu cyleksetylu z hydrochlorotiazydem w dawkach 32 mg + 12,5 mg i 32 mg + 25 mg powodowało obniżenie ciśnienia tętniczego odpowiednio o 22/15 mmHg i 21/14 mmHg. Takie połączenie było znacząco skuteczniejsze niż stosowanie poszczególnych substancji czynnych w monoterapii.¹²

Ponadto, w randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, w grupach równoległych, z udziałem 1975 randomizowanych pacjentów z nadciśnieniem niewystarczająco kontrolowanym przez kandesartan cyleksetyl w dawce 32 mg raz na dobę, dodanie hydrochlorotiazydu w dawce 12,5 mg lub 25 mg powodowało dalsze obniżenie ciśnienia tętniczego. Skojarzenie kandesartanu cyleksetylu z hydrochlorotiazydem w dawce 32 mg + 25 mg było istotnie skuteczniejsze niż dawka 32 mg + 12,5 mg, przy średnim obniżeniu ciśnienia odpowiednio o 16/10 mmHg i 13/9 mmHg.¹³

Warto podkreślić, że skuteczność kandesartanu cyleksetylu z hydrochlorotiazydem jest niezależna od wieku i płci pacjentów.¹⁴

Duże badania kliniczne udowodniły, że długotrwałe leczenie hydrochlorotiazydem zmniejsza ryzyko powikłań i zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych.¹⁵

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania

Podwójne blokowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron

W dwóch dużych, randomizowanych i kontrolowanych badaniach (ONTARGET i VA NEPHRON-D) oceniano jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II. Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową lub chorobą naczyniową mózgu w wywiadzie, albo z cukrzycą typu 2 i potwierdzonymi uszkodzeniami narządowymi. Badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.

Wyniki badań nie wykazały znacząco korzystnego wpływu takiego leczenia skojarzonego na nerki i/lub układ sercowo-naczyniowy, ani na śmiertelność pacjentów. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko:

• hiperkaliemii,
• ostrego uszkodzenia nerek,
• niedociśnienia tętniczego.

Ze względu na zbliżone właściwości farmakodynamiczne powyższe wyniki odnoszą się również do innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. Z tego powodu nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II u pacjentów z nefropatią cukrzycową.¹⁶

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową lub obiema tymi chorobami. Badanie zakończono przedwcześnie ze względu na zwiększone ryzyko niekorzystnych wyników. Zaobserwowano większą częstość zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i udarów mózgu, a także działań niepożądanych i ciężkich działań niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie tętnicze, zaburzenia czynności nerek) w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo.¹⁷

Ryzyko nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry

Na podstawie dostępnych danych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką hydrochlorotiazydu a występowaniem nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC). W jednym z badań uczestniczyło 71 533 osoby z rakiem podstawnokomórkowym (BCC) i 8 629 osób z rakiem kolczystokomórkowym (SCC), które porównywano z grupami kontrolnymi obejmującymi odpowiednio 1 430 833 i 172 462 osoby z tej samej populacji.

Stwierdzono wyraźną zależność między łączną dawką a skutkiem zarówno w przypadku BCC, jak i SCC. W innym badaniu wykazano możliwy związek stopnia narażenia na HCTZ z występowaniem nowotworów złośliwych warg (SCC). Badanie to porównywało 633 przypadki nowotworów złośliwych warg z grupą kontrolną liczącą 63 067 osób z tej samej populacji, z zastosowaniem strategii jednoczesnego zbioru ryzyka. Wykazano zależność między łączną dawką a odpowiedzią ze skorygowanym OR rzędu 2,1 (95% CI: 1,7-2,6), które wzrastało do OR 3,9 (3,0-4,9) przy dużym stopniu narażenia (~25 000 mg) i OR 7,7 (5,7-10,5) dla największych łącznych dawek (~100 000 mg).¹⁸

Ograniczenia danych klinicznych

Aktualnie brak jest danych dotyczących stosowania kandesartanu cyleksetylu u pacjentów z chorobą nerek/nefropatią, zaburzoną czynnością lewej komory/zastoinową niewydolnością serca oraz po przebytym zawale mięśnia sercowego.¹⁹