Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Apiprax

Dane przedkliniczne dotyczące arypiprazolu, substancji czynnej leku Apiprax, zostały zgromadzone w ramach szeregu konwencjonalnych badań, obejmujących farmakologiczną ocenę bezpieczeństwa, badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa. Analiza tych danych nie wykazała szczególnego zagrożenia dla człowieka przy stosowaniu leku zgodnie z zaleceniami¹.

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach nad toksycznością arypiprazolu po podaniu wielokrotnym, istotne działania toksyczne obserwowano wyłącznie po zastosowaniu dawek lub przy stopniu narażenia znacznie przekraczających maksymalne dawki lub narażenie występujące u ludzi. Obserwacje te sugerują, że takie działania toksyczne są ograniczone lub nie występują w praktyce klinicznej².

Główne obserwacje dotyczące toksyczności obejmowały:

• Toksyczny wpływ na nadnercza – zależny od dawki toksyczny wpływ na nadnercza u szczurów, manifestujący się gromadzeniem barwnika lipofuscyny i/lub obumieraniem komórek miąższowych. Efekt ten obserwowano po 104 tygodniach podawania arypiprazolu w dawce od 20 do 60 mg/kg mc. na dobę, przy średniej wartości AUC w stanie stacjonarnym przekraczającej 3 do 10 razy wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki³.
• Zwiększona częstość występowania nowotworów nadnerczy – zwiększenie częstości występowania raków nadnerczy oraz skojarzonej częstości występowania gruczolaków lub raków nadnerczy u samic szczurów, które otrzymywały lek w dawce 60 mg/kg mc. na dobę (średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 10 razy wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki). Warto zaznaczyć, że największa ekspozycja, która nie powodowała powstawania nowotworów u samic szczurów, odpowiadała 7-krotnej ekspozycji u ludzi występującej po stosowaniu zalecanej dawki⁴.
• Kamica żółciowa – obserwowano występowanie kamicy żółciowej u małp, którym wielokrotnie podawano doustnie dawki arypiprazolu od 25 do 125 mg/kg mc. na dobę. Zjawisko to było następstwem odkładania się siarczanowych sprzężonych związków hydroksylowanych metabolitów arypiprazolu w żółci. Średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym była od 1 do 3 razy wyższa niż wartość występująca u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki klinicznej lub 16 do 81 razy wyższa niż po podaniu maksymalnej dawki zalecanej na podstawie przeliczenia mg/m² pc. Co istotne, stężenie sprzężonych związków siarczanowych hydroksyarypiprazolu w żółci człowieka podczas stosowania najwyższej proponowanej dawki 30 mg na dobę nie przekraczało 6% stężenia stwierdzanego w żółci małp podczas trwającego 39 tygodni badania i jest znacznie mniejsze (6%) niż granica rozpuszczalności określona in vitro⁵.

Badania toksykologiczne na młodych osobnikach

W badaniach toksykologicznych z zastosowaniem dawki wielokrotnej przeprowadzonych na młodych szczurach i psach, profil toksyczności arypiprazolu był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych zwierząt. Co szczególnie istotne, nie stwierdzono dowodów neurotoksyczności ani niepożądanego wpływu na rozwój młodych osobników⁶.

Genotoksyczność

Arypiprazol został poddany kompleksowym standardowym badaniom genotoksyczności. Wyniki tych badań jednoznacznie wskazują, że substancja ta nie ma właściwości genotoksycznych⁷.

Wpływ na rozród i rozwój potomstwa

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano, że arypiprazol nie zaburza płodności⁸. Jednakże zaobserwowano toksyczny wpływ na rozwój, obejmujący:

• Opóźnienie mineralizacji kości płodu – zależne od dawki opóźnienie płodowej mineralizacji kości u szczurów, którym podawano dawki subterapeutyczne (oceniane na podstawie wartości AUC)⁹.
• Możliwy wpływ teratogenny – obserwowany u szczurów przy dawkach subterapeutycznych oraz u królików, którym podawano dawki powodujące ekspozycję 3 i 11 razy przewyższającą wartość AUC występującą w stanie stacjonarnym po zastosowaniu dawek maksymalnych zalecanych u ludzi¹⁰.
• Toksyczny wpływ na ciężarne samice – obserwowany podczas podawania dawek podobnych do tych, które powodują toksyczny wpływ na rozwój¹¹.

Podsumowanie znaczenia danych przedklinicznych

Przedstawione dane przedkliniczne wskazują, że arypiprazol wykazuje akceptowalny profil bezpieczeństwa, a obserwowane efekty toksyczne występowały głównie przy ekspozycji znacznie przekraczającej maksymalne ekspozycje u ludzi. Brak genotoksyczności oraz niewielkie ryzyko wystąpienia obserwowanych w badaniach przedklinicznych działań niepożądanych w warunkach klinicznych stanowią istotne potwierdzenie bezpieczeństwa stosowania leku Apiprax w dawkach terapeutycznych¹².