Właściwości farmakodynamiczne
Apiprax 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku

Arypiprazol (Apiprax) należy do grupy farmakoterapeutycznej leków psycholeptycznych, innych leków przeciwpsychotycznych, z kodem ATC: N05AX12. Lek ten wykazuje złożony mechanizm działania, który jest kluczowy dla jego skuteczności w leczeniu schizofrenii oraz zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I.¹

Mechanizm działania

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii i zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I jest związana ze skojarzonym działaniem częściowo agonistycznym wobec receptora dopaminowego D2 i serotoninowego 5HT1a oraz antagonistycznym wobec receptora serotoninowego 5HT2a. Antagonistyczne właściwości leku zostały potwierdzone na zwierzęcym modelu hiperaktywności dopaminergicznej, natomiast właściwości agonistyczne wykazano na zwierzęcym modelu hipoaktywności dopaminergicznej.²

W warunkach in vitro arypiprazol wykazuje zróżnicowane powinowactwo do różnych receptorów:

• Silne powinowactwo do receptorów dopaminowych D2 i D3, serotoninowych 5HT1a i 5HT2a³
• Umiarkowane powinowactwo do receptorów dopaminowych D4, serotoninowych 5HT2c i 5HT7, adrenergicznych alfa-1 i histaminowych H1⁴
• Umiarkowane powinowactwo do miejsc wychwytu zwrotnego serotoniny⁵
• Brak istotnego powinowactwa do receptorów muskarynowych⁶

Interakcje z receptorami innymi niż podtypy receptorów dopaminowych i serotoninowych wyjaśniają niektóre dodatkowe właściwości kliniczne arypiprazolu.⁷

Podawanie arypiprazolu w dawkach od 0,5 do 30 mg raz na dobę przez 2 tygodnie osobom zdrowym powoduje zależne od dawki zmniejszenie wiązania rakloprydu znakowanego ¹¹C (ligandu receptora D2/D3) w jądrze ogoniastym i skorupie, co zostało potwierdzone badaniem pozytonowej tomografii emisyjnej (PET).⁸

Skuteczność kliniczna w schizofrenii u dorosłych

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii u dorosłych pacjentów została potwierdzona w trzech krótkoterminowych badaniach (4-6 tygodni) z kontrolą placebo, obejmujących 1228 dorosłych chorych z objawami pozytywnymi lub negatywnymi. W badaniach tych wykazano, że arypiprazol powoduje istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych w porównaniu do placebo.⁹

Długoterminowa skuteczność została potwierdzona w badaniu z grupą kontrolną przyjmującą haloperydol, gdzie odsetek pacjentów utrzymujących dobrą reakcję na lek przez 52 tygodnie był porównywalny w obu grupach (arypiprazol 77% i haloperydol 73%). Istotnie większy odsetek pacjentów leczonych arypiprazolem (43%) ukończył badanie w porównaniu do grupy haloperydolu (30%).¹⁰

Wyniki uzyskane w skalach ocen stosowanych jako wtórne mierniki skuteczności, w tym w skali PANSS i w skali oceny depresji Montgomery-Asberg (MADRS), wskazują na istotną wyższość arypiprazolu nad haloperydolem.¹¹

W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów dorosłych z ustabilizowaną przewlekłą schizofrenią wykazano, że arypiprazol znacząco zmniejsza częstość nawrotów (34% w grupie leczonej arypiprazolem wobec 57% w grupie otrzymującej placebo).¹²

Wpływ na masę ciała i parametry metaboliczne

Badania kliniczne wykazały, że arypiprazol nie powoduje klinicznie istotnego przyrostu masy ciała. W 26-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną leczonych olanzapiną, wykorzystującym podwójnie ślepą próbę, przeprowadzonym w wielu krajach z udziałem 314 dorosłych pacjentów ze schizofrenią, oceniano przyrost masy ciała jako pierwszorzędowy punkt końcowy.¹³ W istotnie mniejszej grupie pacjentów leczonych arypiprazolem (n = 18 lub 13% pacjentów) w porównaniu z otrzymującymi olanzapinę (n = 45 lub 33% pacjentów) stwierdzono przyrost masy ciała o ≥7% w porównaniu z pomiarem początkowym (przy średniej początkowej masie wynoszącej ok. 80,5 kg).¹⁴

Zbiorcza analiza wyników stężeń lipidów z kontrolowanych placebo badań klinicznych u dorosłych wykazała, że arypiprazol nie powoduje klinicznie istotnych zmian stężeń cholesterolu całkowitego, triglicerydów, cholesterolu frakcji lipoprotein o dużej gęstości (HDL) i cholesterolu frakcji lipoprotein o małej gęstości (LDL).¹⁵

Wpływ na stężenie prolaktyny

We wszystkich badaniach klinicznych z zastosowaniem różnych dawek arypiprazolu (n = 28 242) oceniano stężenia prolaktyny. Częstość występowania hiperprolaktynemii lub zwiększenia stężenia prolaktyny w surowicy u pacjentów leczonych arypiprazolem (0,3%) była podobna do częstości w grupie placebo (0,2%).¹⁶ U pacjentów otrzymujących arypiprazol mediana czasu do wystąpienia hiperprolaktynemii wynosiła 42 dni, a mediana czasu trwania – 34 dni.¹⁷

Z kolei częstość występowania hipoprolaktynemii (obniżonego stężenia prolaktyny) u pacjentów leczonych arypiprazolem wynosiła 0,4% w porównaniu do 0,02% w grupie placebo. U pacjentów otrzymujących arypiprazol mediana czasu do wystąpienia hipoprolaktynemii wynosiła 30 dni, a mediana czasu trwania – 194 dni.¹⁸

Skuteczność w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu epizodów maniakalnych w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I została potwierdzona w kilku badaniach klinicznych:

• W dwóch 3-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo, ze zmienną dawką, u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, arypiprazol w monoterapii wykazał znacząco większą skuteczność niż placebo w zmniejszaniu objawów maniakalnych. Badania obejmowały pacjentów z objawami psychotycznymi i bez, oraz pacjentów z szybką zmianą fazy (przebieg typu rapid-cycling) i bez.¹⁹
• W jednym 3-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem stałej dawki w monoterapii, arypiprazol nie wykazał większej skuteczności niż placebo.²⁰
• W dwóch 12-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo oraz innymi substancjami czynnymi, arypiprazol był skuteczniejszy niż placebo w 3. tygodniu badania, a wynik leczenia podtrzymującego w 12. tygodniu był porównywalny z litem lub haloperydolem.²¹ W 12. tygodniu arypiprazol wykazywał podobną do litu lub haloperydolu skuteczność w osiąganiu remisji objawów maniakalnych.²²
• W 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, którzy częściowo nie reagowali na monoterapię litem lub walproinianem przez 2 tygodnie przy terapeutycznych stężeniach w surowicy, dodanie arypiprazolu jako leku uzupełniającego zwiększyło skuteczność zapobiegania objawom maniakalnym w porównaniu z monoterapią litem lub walproinianem.²³

Skuteczność arypiprazolu w zapobieganiu nawrotom choroby dwubiegunowej została potwierdzona w długoterminowych badaniach:

• W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, przedłużonym o 74 tygodnie, u pacjentów z objawami maniakalnymi, którzy osiągnęli remisję podczas leczenia arypiprazolem, lek ten był bardziej skuteczny niż placebo w zapobieganiu nawrotom choroby dwubiegunowej, głównie w zapobieganiu nawrotom manii, jednak nie wykazał przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotom depresji.²⁴
• W 52-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, którzy osiągnęli trwałą remisję (w skali Y-MRS i MADRS ≤12) podczas stosowania arypiprazolu (10-30 mg/dobę) w skojarzeniu z litem lub walproinianem przez 12 tygodni, terapia skojarzona z arypiprazolem wykazała przewagę nad placebo, zmniejszając ryzyko nawrotu choroby afektywnej dwubiegunowej o 46% (współczynnik ryzyka 0,54) oraz ryzyko nawrotu manii o 65% (współczynnik ryzyka 0,35). Nie wykazano jednak przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotom depresji.²⁵
• Terapia skojarzona z arypiprazolem wykazała także przewagę wobec placebo w przypadku drugorzędowego punktu oceny – skali ogólnego wrażenia klinicznego w wersji dla ChAD (CGI-BP) dotyczącej nasilenia choroby.²⁶

W tym samym 52-tygodniowym badaniu, pacjenci byli najpierw przydzielani do badania prowadzonego metodą próby otwartej, z zastosowaniem litu lub walproinianu w monoterapii, w celu oceny częściowego braku odpowiedzi. Następnie przez co najmniej 12 kolejnych tygodni byli stabilizowani przy użyciu skojarzenia arypiprazolu i stosowanego wcześniej stabilizatora nastroju. Pacjenci stabilni byli losowo przydzielani do grupy kontynuującej stosowanie tego samego stabilizatora nastroju z arypiprazolem lub placebo w badaniu metodą podwójnie ślepej próby.²⁷

W fazie randomizowanej wyodrębniono cztery podgrupy w zależności od stosowanego stabilizatora nastroju, dla których określono współczynniki Kaplana-Meiera dla nawrotu jakiegokolwiek zaburzenia nastroju:

• arypiprazol + lit: 16%
• arypiprazol + walproinian: 18%
• placebo + lit: 45%
• placebo + walproinian: 19%

²⁸

Skuteczność kliniczna w populacji pediatrycznej

Schizofrenia u młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii u młodzieży została potwierdzona w 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, obejmującym 302 nastolatków (13-17 lat) z objawami pozytywnymi lub negatywnymi. Badanie wykazało, że arypiprazol powoduje statystycznie istotnie większą poprawę objawów psychotycznych niż placebo.²⁹ W analizie podgrupy nastolatków w wieku 15-17 lat, stanowiącej 74% całkowitej włączonej populacji, zaobserwowano utrzymywanie się działania leku podczas 26-tygodniowego badania prowadzonego na zasadzie próby otwartej.³⁰

Długoterminowa skuteczność arypiprazolu została potwierdzona w randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną otrzymującą placebo, trwającym 60-89 tygodni, z udziałem młodzieży ze schizofrenią (n = 146; wiek 13-17 lat). Wykazano statystycznie znamienną różnicę w zakresie odsetka nawrotów objawów psychotycznych między grupą otrzymującą arypiprazol (19,39%) a grupą placebo (37,5%). Współczynnik ryzyka (HR) dla całej populacji wynosił 0,461 (95% przedział ufności, 0,242-0,879).³¹

W analizach podgrupowych współczynnik ryzyka wynosił 0,495 dla uczestników w wieku 13-14 lat oraz 0,454 dla uczestników w wieku 15-17 lat. Należy jednak zaznaczyć, że ocena szacunkowa w grupie młodszej (13-14 lat) nie była precyzyjna z powodu mniejszej liczebności uczestników (arypiprazol, n = 29; placebo, n = 12), a szeroki przedział ufności (0,151-1,628) uniemożliwiał wyciągnięcie jednoznacznych wniosków. Natomiast dla starszej grupy (15-17 lat; arypiprazol, n = 69; placebo, n = 36) 95% przedział ufności wynosił 0,242-0,879, co pozwoliło potwierdzić skuteczność leczenia w tej grupie wiekowej.³²

Epizody maniakalne w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I u dzieci i młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu epizodów maniakalnych w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I u dzieci i młodzieży została potwierdzona w 30-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 296 pacjentów w wieku 10-17 lat. Pacjenci musieli spełniać kryteria diagnostyczne DSM-IV dla zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi, z objawami psychotycznymi lub bez, oraz mieć wynik ≥20 w skali manii według Younga (Y-MRS) jako wartość wyjściową.³³ Wśród pacjentów włączonych do podstawowej analizy skuteczności, 139 miało postawioną diagnozę współistniejącego ADHD.³⁴

Arypiprazol wykazał przewagę w stosunku do placebo w zakresie zmiany wartości wyjściowej w 4. oraz 12. tygodniu w wyniku całościowym według skali Y-MRS. W dalszych analizach przewaga nad placebo była bardziej wyraźna u pacjentów ze współistniejącym zespołem ADHD w porównaniu do pacjentów bez ADHD, gdzie nie zaobserwowano różnicy w stosunku do placebo.³⁵ Należy jednak zaznaczyć, że nie określono skuteczności arypiprazolu w zapobieganiu nawrotom.³⁶

Do najczęstszych zdarzeń niepożądanych u pacjentów otrzymujących dawkę 30 mg należały:

• zaburzenia pozapiramidowe (28,3%)
• senność (27,3%)
• ból głowy (23,2%)
• nudności (14,1%)

³⁷

Średni przyrost masy ciała w 30-tygodniowym okresie leczenia wynosił 2,9 kg w grupie arypiprazolu, w porównaniu do 0,98 kg u pacjentów, u których stosowano placebo.³⁸

Drażliwość związana z zaburzeniami autystycznymi

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu drażliwości związanej z zaburzeniami autystycznymi u dzieci i młodzieży w wieku 6-17 lat została potwierdzona w następujących badaniach:

• dwa 8-tygodniowe badania kontrolowane placebo:
  • jedno ze zmienną dawką (2-15 mg/dobę)
  • drugie ze stałą dawką (5, 10 lub 15 mg/dobę)
• jedno 52-tygodniowe badanie otwarte

³⁹

Dawkowanie w tych badaniach rozpoczynano od 2 mg/dobę, po tygodniu zwiększając do 5 mg/dobę, a następnie w odstępach tygodniowych o 5 mg/dobę aż do osiągnięcia dawki docelowej.⁴⁰ Ponad 75% pacjentów miało mniej niż 13 lat.⁴¹

Arypiprazol wykazał statystycznie większą skuteczność w porównaniu do placebo w podskali dotyczącej drażliwości Listy Zachowań Aberracyjnych (ang. Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale). Jednakże nie ustalono znaczenia klinicznego tej obserwacji.⁴²

Profil bezpieczeństwa obejmował przyrost masy ciała i zmianę stężenia prolaktyny. Długoterminowe badanie dotyczące bezpieczeństwa było ograniczone do 52 tygodni.⁴³ W zebranych badaniach, częstość występowania małego stężenia prolaktyny wynosiła:

• u dziewcząt (<3 ng/ml): 27/46 (58,7%)
• u chłopców (<2 ng/ml): 258/298 (86,6%)

<sup data-drug="Apiprax" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W zebranych badaniach, częstość występowania małego stężenia prolaktyny u dziewcząt (<3 ng/ml) i u chłopców (44

W badaniach kontrolowanych placebo średni przyrost masy ciała wynosił 0,4 kg w grupie placebo i 1,6 kg w grupie arypiprazolu.⁴⁵

Arypiprazol badano również w długoterminowym badaniu podtrzymującym, kontrolowanym placebo. Po 13-26-tygodniowej stabilizacji z zastosowaniem arypiprazolu (2-15 mg/dobę) pacjenci z trwałą odpowiedzią albo kontynuowali leczenie arypiprazolem, bądź otrzymywali placebo przez kolejne 16 tygodni.⁴⁶ Współczynniki Kaplana-Meiera dla nawrotu w tygodniu 16. wynosiły 35% dla grupy stosującej arypiprazol oraz 52% dla grupy placebo; współczynnik ryzyka nawrotu w ciągu 16 tygodni (arypiprazol/placebo) wynosił 0,57 (różnica nieistotna statystycznie).⁴⁷

Średni przyrost masy ciała w fazie stabilizacji (do 26 tygodni) z zastosowaniem arypiprazolu wynosił 3,2 kg, natomiast w drugiej fazie badania (16 tygodni) obserwowano dalszy średni wzrost o 2,2 kg dla arypiprazolu w porównaniu do 0,6 kg dla placebo.⁴⁸ Objawy pozapiramidowe były zgłaszane głównie w fazie stabilizacji, u 17% pacjentów, z czego 6% stanowiły drgawki.⁴⁹

Tiki związane z zespołem Tourette’a

Skuteczność arypiprazolu badano u dzieci i młodzieży z zespołem Tourette’a w dwóch badaniach klinicznych:

Pierwsze badanie, przeprowadzone w populacji 143 pacjentów (arypiprazol: n = 99, placebo: n = 44), było 8-tygodniowym, randomizowanym badaniem z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną otrzymującą placebo. Zastosowano schemat leczenia w grupach ze stałą dawką zależną od masy ciała, od 5 mg/dobę do 20 mg/dobę, z dawką początkową 2 mg. Pacjenci byli w wieku 7-17 lat i przed rozpoczęciem leczenia uzyskali średni wynik 30 na łącznej skali tików (TTS) w Globalnej Skali Nasilenia Tików z Yale (YGTSS).⁵⁰

Grupa otrzymująca arypiprazol wykazała poprawę mierzoną zmianą wyniku na skali TTS-YGTSS od pomiaru początkowego do pomiaru w 8. tygodniu leczenia:

• 13,35 w grupie otrzymującej małą dawkę (5 mg lub 10 mg)
• 16,94 w grupie otrzymującej dużą dawkę (10 mg lub 20 mg)
• 7,09 w grupie placebo

⁵¹

Drugie badanie przeprowadzono w Korei Południowej, z udziałem 61 pacjentów (arypiprazol: n = 32, placebo: n = 29). Było to 10-tygodniowe, randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną otrzymującą placebo, w którym stosowano zmienne dawki od 2 mg/dobę do 20 mg/dobę, z dawką początkową 2 mg. Pacjenci w wieku 6-18 lat uzyskali średni wynik 29 na skali TTS-YGTSS w pomiarze początkowym.⁵² Pacjenci otrzymujący arypiprazol wykazali poprawę o 14,97 punktów na skali TTS-YGTSS od pomiaru początkowego do pomiaru w 10. tygodniu, w porównaniu do poprawy wynoszącej 9,62 w grupie placebo.⁵³

Należy podkreślić, że w obu wspomnianych badaniach krótkoterminowych nie określono klinicznego znaczenia wyników dotyczących skuteczności, biorąc pod uwagę działanie terapeutyczne w porównaniu do istotnego wpływu efektu placebo i niejasne skutki w zakresie funkcjonowania psychospołecznego. Brak również danych długoterminowych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa arypiprazolu w tej niestabilnej chorobie.⁵⁴

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań arypiprazolu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu schizofrenii oraz w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej.⁵⁵