Właściwości farmakodynamiczne
ACEBIS 5 mg + 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku ACEBIS

Produkt ACEBIS należy do grupy farmakoterapeutycznej: Inhibitory ACE, inne kombinacje (kod ATC: C09BX05). Lek ten zawiera dwie substancje czynne – ramipryl i bisoprolol, których mechanizmy działania i profile farmakodynamiczne wzajemnie się uzupełniają w leczeniu chorób układu sercowo-naczyniowego.¹

Mechanizm działania bisoprololu

Bisoprolol jest wysoce wybiórczym beta1-adrenolitykiem, który nie wykazuje wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej ani istotnego klinicznie działania stabilizującego błony komórkowe. Substancja ta charakteryzuje się małym powinowactwem do receptorów beta2 znajdujących się w mięśniach gładkich oskrzeli i naczyń, a także do receptorów beta2 związanych z regulacją metaboliczną. Ta wysoka selektywność wobec receptorów beta1-adrenergicznych sprawia, że bisoprolol zazwyczaj nie wpływa na opór w drogach oddechowych ani na procesy metaboliczne zależne od receptorów beta2. Warto podkreślić, że wybiórcze działanie na receptory beta1-adrenergiczne utrzymuje się również przy stosowaniu dawek wykraczających poza zakres terapeutyczny.²

Mechanizm działania ramiprylu

Ramiprylat, który jest aktywnym metabolitem proleku ramiprylu, hamuje działanie enzymu dipeptydylokarboksypeptydazy I (zwanej również konwertazą angiotensyny lub kininazą II). Enzym ten odgrywa kluczową rolę w procesach regulacji naczyniowej, katalizując w osoczu i tkankach konwersję angiotensyny I do angiotensyny II – substancji powodującej zwężenie naczyń krwionośnych. Dodatkowo enzym ten katalizuje rozpad bradykininy – związku rozszerzającego naczynia krwionośne. Mechanizm działania ramiprylu polega więc na zmniejszeniu wytwarzania angiotensyny II i zahamowaniu rozpadu bradykininy, co w efekcie prowadzi do rozszerzenia naczyń krwionośnych.³

Ponieważ angiotensyna II stymuluje uwalnianie aldosteronu, działanie ramiprylatu prowadzi również do zmniejszenia wydzielania tego hormonu. Należy zwrócić uwagę, że pacjenci rasy czarnej (pochodzenia afro-karaibskiego) z nadciśnieniem tętniczym zwykle wykazują słabszą odpowiedź na monoterapię inhibitorem ACE niż pacjenci innych ras, co może wynikać z niższej aktywności reniny u tych osób.⁴

Działanie farmakodynamiczne bisoprololu

Bisoprolol nie wykazuje znaczącego działania inotropowego ujemnego. Maksymalne działanie leku pojawia się po 3-4 godzinach od podania. Ze względu na długi okres półtrwania wynoszący 10-12 godzin, substancja ta działa przez całą dobę. Pełny efekt hipotensyjny bisoprololu rozwija się zazwyczaj po około 2 tygodniach terapii.⁵

Przy doraźnym podaniu pacjentom z chorobą niedokrwienną serca bez przewlekłej niewydolności serca, bisoprolol wykazuje korzystne działanie hemodynamiczne poprzez zmniejszenie częstości akcji serca i objętości wyrzutowej, co prowadzi do redukcji pojemności minutowej serca oraz zużycia tlenu. W przypadku długotrwałego stosowania, początkowo zwiększony opór obwodowy ulega zmniejszeniu. Sugeruje się, że mechanizmem leżącym u podstaw działania przeciwnadciśnieniowego beta-adrenolityków jest zmniejszenie aktywności reninowej osocza.⁶

Blokowanie receptorów beta-adrenergicznych w sercu hamuje reakcję na pobudzenie współczulne, co skutkuje zwolnieniem czynności serca i osłabieniem kurczliwości. Te efekty zmniejszają zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen, co stanowi szczególnie korzystne działanie u pacjentów z dławicą piersiową związaną z chorobą wieńcową.⁷

Działanie farmakodynamiczne ramiprylu

Działanie w nadciśnieniu tętniczym: Podanie ramiprylu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do wyraźnego zmniejszenia obwodowego oporu tętniczego. Na ogół nie obserwuje się istotnych zmian w przepływie osocza przez nerki ani we wskaźniku przesączania kłębuszkowego. Ramipryl powoduje obniżenie ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez kompensacyjnego przyspieszenia czynności serca.⁸

Początek działania przeciwnadciśnieniowego po podaniu pojedynczej dawki ramiprylu staje się zauważalny po 1-2 godzinach od doustnego podania. Maksymalny efekt występuje zwykle po 3-6 godzinach i utrzymuje się przez 24 godziny, co umożliwia dawkowanie raz na dobę. Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe w trakcie ciągłego leczenia jest osiągane zazwyczaj po 3-4 tygodniach terapii. Wykazano stabilność efektu hipotensyjnego podczas długoterminowego leczenia, trwającego nawet 2 lata.⁹

Warto podkreślić, że nagłe odstawienie ramiprylu nie powoduje szybkiego i nadmiernego zwiększenia ciśnienia tętniczego (efektu „z odbicia”), co stanowi ważną zaletę kliniczną.¹⁰

Działanie w niewydolności serca: Ramipryl wykazuje skuteczność u pacjentów z niewydolnością serca klasy II-IV według NYHA jako uzupełnienie standardowej terapii lekami moczopędnymi i opcjonalnie glikozydami nasercowymi. Korzystny wpływ leku na hemodynamikę serca obejmuje: zmniejszenie obciążenia następczego (co zwiększa objętość wyrzutową komór i poprawia frakcję wyrzutową), redukcję obciążenia wstępnego (zmniejszenie przekrwienia płucnego i ogólnoustrojowego oraz obrzęków), a także poprawę stosunku podaży tlenu do zapotrzebowania głównie poprzez zmniejszenie zapotrzebowania dzięki redukcji obciążenia następczego i wstępnego. Dodatkowo ramipryl zapobiega niekorzystnej przebudowie mięśnia sercowego indukowanej przez angiotensynę II.¹¹

Badania wykazały, że pojedyncza doustna dawka ramiprylu 5 mg lub 10 mg u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką zastoinową niewydolnością serca korzystnie wpływa na zmniejszenie obciążenia wstępnego i następczego, prowadząc do odruchowego wzrostu pojemności minutowej serca.¹²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne bisoprololu

Skuteczność bisoprololu w leczeniu niewydolności serca została potwierdzona w znaczących badaniach klinicznych. W badaniu CIBIS II uczestniczyło 2647 pacjentów, z których 83% (N=2202) miało niewydolność serca klasy III wg NYHA, a 17% (N=445) – klasy IV wg NYHA. Wszyscy pacjenci mieli stabilną objawową skurczową niewydolność serca z frakcją wyrzutową ≤35% potwierdzoną w badaniu echokardiograficznym. Wyniki wykazały, że całkowita śmiertelność zmniejszyła się z 17,3% do 11,8% (redukcja względna o 34%). Istotnie zmniejszyła się również częstość nagłych zgonów (3,6% vs 6,3%, redukcja względna o 44%) oraz liczba hospitalizacji z powodu niewydolności serca (12% vs 17,6%, redukcja względna o 36%). Co ważne, stwierdzono także istotną poprawę stanu czynnościowego pacjentów według klasyfikacji NYHA.¹³

Podczas rozpoczynania leczenia i dostosowywania dawki bisoprololu odnotowano hospitalizacje z powodu bradykardii (0,53%), niedociśnienia tętniczego (0,23%) i ostrej dekompensacji (4,97%), jednak ich częstość nie była większa niż w grupie placebo (odpowiednio 0%, 0,3% i 6,74%). W całym okresie badania liczba udarów mózgu zakończonych zgonem lub prowadzących do niepełnosprawności wyniosła 20 w grupie leczonej bisoprololem i 15 w grupie placebo.¹⁴

W badaniu CIBIS III uczestniczyło 1010 pacjentów w wieku ≥65 lat z łagodną lub umiarkowaną przewlekłą niewydolnością serca (CHF, klasa II lub III wg NYHA) i frakcją wyrzutową lewej komory ≤35%, którzy wcześniej nie otrzymywali inhibitorów ACE, beta-adrenolityków lub antagonistów receptora angiotensyny. Pacjenci otrzymywali bisoprolol w skojarzeniu z enalaprylem przez 6 do 24 miesięcy, po początkowym leczeniu przez 6 miesięcy tylko bisoprololem lub tylko enalaprylem.¹⁵

W początkowym 6-miesięcznym okresie leczenia obserwowano tendencję do częstszego występowania zaostrzenia przewlekłej niewydolności serca w grupie otrzymującej bisoprolol. W analizie zgodnej z protokołem badania nie udało się wykazać równorzędności terapii rozpoczynanej od bisoprololu w porównaniu do terapii rozpoczynanej od enalaprylu. Jednakże, obie metody rozpoczynania leczenia CHF charakteryzowała podobna częstość występowania złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego, obejmującego zgon i hospitalizację na zakończenie badania (32,4% w grupie wstępnego leczenia bisoprololem w porównaniu do 33,1% w grupie wstępnego leczenia enalaprylem). Badanie wykazało, że bisoprolol może być stosowany również u osób w podeszłym wieku z łagodną lub umiarkowaną przewlekłą niewydolnością serca.¹⁶

Badania kliniczne ramiprylu

Badania w nadciśnieniu tętniczym: Skuteczność działania przeciwnadciśnieniowego ramiprylu została potwierdzona w badaniach nieporównawczych na dużą skalę oraz w ściślej kontrolowanych badaniach klinicznych. Około 85% pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem samoistnym wykazuje prawidłową reakcję na leczenie ramiprylem w dawce 2,5 lub 5 mg/dobę. U pacjentów z ciężkim nadciśnieniem odsetek reakcji na monoterapię ramiprylem jest niższy (około 40%), jednak efekt hipotensyjny można wzmocnić poprzez dodanie leku moczopędnego. Co więcej, stosowanie inhibitora ACE w skojarzeniu z tiazydem zmniejsza ryzyko hipokaliemii wywołanej przez diuretyki.¹⁷

Pojedyncza dawka ramiprylu od 2,5 do 20 mg podana doustnie pacjentom z nadciśnieniem pierwotnym obniża zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie tętnicze w sposób zależny od dawki, nie wpływając na naturalne dobowe wahania ciśnienia tętniczego ani częstość akcji serca.¹⁸

Skuteczność działania przeciwnadciśnieniowego ramiprylu utrzymuje się również u pacjentów z cukrzycą, a dane wskazują, że lek ma korzystny wpływ na zmniejszenie wydalania albumin z moczem u pacjentów z cukrzycą i nefropatią. Ramipryl zmniejsza także przerost lewej komory.¹⁹

Ramipryl charakteryzuje się dobrą tolerancją w praktyce klinicznej – z powodu nietolerancji leku leczenie przerywa maksymalnie 5% pacjentów.²⁰

Badania w niewydolności serca: Działanie ramiprylu w niewydolności serca obejmuje szereg korzystnych efektów hemodynamicznych i neurohormanalnych:

• zmniejszenie obciążenia następczego, co zwiększa objętość wyrzutową komór i poprawia frakcję wyrzutową
• zmniejszenie obciążenia wstępnego, co redukuje przekrwienie płucne i ogólnoustrojowe oraz obrzęki
• poprawa stosunku podaży tlenu do zapotrzebowania głównie poprzez zmniejszenie zapotrzebowania dzięki redukcji obciążenia następczego i wstępnego
• zapobieganie niekorzystnej przebudowie mięśnia sercowego wywoływanej przez angiotensynę II

²¹

Skuteczność ramiprylu potwierdzono także u pacjentów po zawale mięśnia sercowego, gdzie lek pomaga ograniczyć szkodliwą przebudowę mięśnia sercowego występującą po zawale. W dużym badaniu Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) wykazano, że ramipryl podawany w dawce 5 mg lub 10 mg/dobę znacząco zmniejszał ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 27% u pacjentów z objawami klinicznymi niewydolności serca po ostrym zawale mięśnia sercowego. Korzystny efekt był widoczny już po 30 dniach leczenia i był najbardziej wyraźny u pacjentów z cięższymi uszkodzeniami komór po zawale.²²

Badania dotyczące prewencji sercowo-naczyniowej

Badanie HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) było dużym badaniem prewencyjnym z kontrolą placebo, które objęło ponad 9200 pacjentów. Włączono do niego osoby z podwyższonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych – albo po przebytym incydencie sercowo-naczyniowym o etiologii miażdżycowej (choroba niedokrwienna serca, udar mózgu lub choroba naczyń obwodowych w wywiadzie), albo z cukrzycą i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka (potwierdzona mikroalbuminuria, nadciśnienie tętnicze, zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego, niskie stężenie cholesterolu HDL lub palenie tytoniu). W badaniu ramipryl dodawano do standardowego leczenia.²³

Wyniki badania HOPE wykazały, że ramipryl statystycznie istotnie zmniejsza częstość występowania zawału mięśnia sercowego, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz udaru mózgu, zarówno analizując każdy z tych punktów końcowych oddzielnie, jak i wszystkie łącznie (złożony pierwszorzędowy punkt końcowy).²⁴

Badania dotyczące podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne: ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) oceniały efekty jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II. Badanie ONTARGET obejmowało pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządowymi. Badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono u pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.²⁵

Wyniki tych badań nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych, wyniki te odnoszą się również do innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. W związku z tym u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²⁶

Dodatkowo przeprowadzono badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints), którego celem była ocena korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. W grupie otrzymującej aliskiren częściej występowały zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu w porównaniu do grupy placebo. Odnotowano również częstsze występowanie innych zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek.²⁷

Badania u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono randomizowane badanie kliniczne z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo, obejmujące 244 dzieci z nadciśnieniem tętniczym (w 73% z nadciśnieniem samoistnym) w wieku od 6 do 16 lat. Pacjenci otrzymywali małe, średnie lub duże dawki ramiprylu, dostosowane tak, aby osiągnąć stężenie ramiprylatu w osoczu odpowiadające stężeniu uzyskiwanemu u dorosłych po podaniu dawek 1,25 mg, 5 mg i 20 mg w przeliczeniu na masę ciała.²⁸

Po 4 tygodniach terapii ramipryl okazał się nieskuteczny w obniżaniu ciśnienia skurczowego (pierwszorzędowy punkt końcowy), jednak w największej dawce skutecznie obniżał ciśnienie rozkurczowe. Ramipryl stosowany w średnich lub dużych dawkach wykazywał istotne działanie hipotensyjne, obniżając zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie tętnicze u dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem.²⁹

Efektu tego nie potwierdzono w przeprowadzonym równolegle 4-tygodniowym randomizowanym badaniu odstawiania leku z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, w którym uczestniczyło 218 dzieci w wieku od 6 do 16 lat (z czego 75% miało nadciśnienie samoistne). W badaniu tym obserwowano niewielkie zmniejszenie wartości zarówno rozkurczowego, jak i skurczowego ciśnienia tętniczego, jednak nie powróciły one do wartości wyjściowych w sposób istotny statystycznie po zastosowaniu żadnego z trzech ocenianych zakresów dawek ramiprylu [małe dawki (0,625 mg – 2,5 mg), średnie dawki (2,5 mg – 10 mg) lub duże dawki (5 mg – 20 mg)], przeliczanych odpowiednio do masy ciała. Nie zaobserwowano liniowej zależności reakcji od dawki u dzieci.³⁰