Właściwości farmakokinetyczne leku ACEBIS

ACEBIS to produkt leczniczy zawierający dwie substancje czynne: bisoprolol (w postaci fumaranu) oraz ramipryl. Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne obu składników aktywnych, które determinują działanie kliniczne tego złożonego preparatu stosowanego w terapii chorób układu sercowo-naczyniowego.¹

Farmakokinetyka bisoprololu

Wchłanianie

Bisoprolol charakteryzuje się prawie całkowitym wchłanianiem (>90%) z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Ze względu na niewielki efekt pierwszego przejścia przez wątrobę (około 10-15%), jego biodostępność jest wysoka i wynosi około 85-90%. Pokarm nie wpływa istotnie na stopień biodostępności tej substancji. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest stosunkowo szybko – w ciągu 2-3 godzin po podaniu. Warto zauważyć, że szybkość i zakres wchłaniania bisoprololu w jelitach jest silnie zależny od pH i może podlegać zmianom.²

W badaniach klinicznych po podaniu doustnym 10 mg bisoprololu fumaranu zdrowym ochotnikom na czczo, średnie maksymalne stężenie bisoprololu w osoczu (Cmax) wynosiło około 31,86 ng/ml i było osiągane po około 2 godzinach (Tmax).³

Dystrybucja

Objętość dystrybucji bisoprololu wynosi 3,2 l/kg masy ciała, co wskazuje na jego dobrą penetrację do tkanek. Lek wiąże się z białkami osocza w umiarkowanym stopniu – około 30%. Metabolizowany jest w równych proporcjach w wątrobie i wydalany przez nerki (stosunek 1:1). Badania na zwierzętach wykazały, że bisoprolol jest szybko i w znacznym stopniu dystrybuowany w organizmie, jednak w niewielkim zakresie przenika przez łożysko. Lek przenika przez barierę krew-mózg tylko w niewielkim stopniu, co jest korzystniejsze w porównaniu z innymi beta-adrenolitykami jak metoprolol i propranolol.⁴

Metabolizm

Bisoprolol charakteryzuje się umiarkowaną rozpuszczalnością w tłuszczach i podlega jedynie umiarkowanemu metabolizmowi wątrobowemu. W metabolizmie substancji czynnej występują wyłącznie szlaki oksydacyjne, bez późniejszej koniugacji. Jest metabolizowany głównie przez cytochrom CYP3A4 do nieczynnych metabolitów. Bisoprolol jest również metabolizowany przez CYP2D6, jednak ta droga wydaje się nie mieć istotnego znaczenia klinicznego.⁵

Główny szlak metaboliczny bisoprololu polega na O-dealkilacji, po której następuje utlenienie do 3 metabolitów kwasu karboksylowego. U człowieka żaden z tych trzech metabolitów nie wykazuje działania antagonistycznego wobec receptorów β-adrenergicznych. Istotne jest, że bisoprolol u człowieka nie ulega stereoselektywnemu metabolizmowi i nie jest zależny od genetycznego polimorfizmu utleniania (podobnego do polimorfizmu debryzochiny). Około 50% dawki bisoprololu jest wydalane przez nerki w postaci niezmienionej, a pozostałe 50% jest metabolizowane w wątrobie.⁶

Bisoprolol nie jest lekiem o wysokim klirensie wątrobowym – wykazuje jedynie umiarkowany klirens wątrobowy i niewielki efekt pierwszego przejścia (≤ 10%) po podaniu doustnym.⁷

Eliminacja

Bisoprolol jest wydalany z organizmu dwiema równorzędnymi drogami: 50% dawki jest metabolizowane w wątrobie do nieczynnych metabolitów, które następnie są wydalane przez nerki, a pozostałe 50% jest wydalane przez nerki w postaci niezmienionej. W kale wykryto mniej niż 2% podanej dawki, co świadczy o minimalnym wydalaniu tą drogą. Klirens całkowity wynosi około 15 l/h.⁸

Okres półtrwania bisoprololu w osoczu wynosi 10-12 godzin, co umożliwia stosowanie leku raz na dobę i zapewnia 24-godzinną skuteczność. W przypadku zaburzeń czynności nerek okres półtrwania wydłuża się do około 18 godzin, a u pacjentów z marskością wątroby do około 13 godzin.⁹

Liniowość lub nieliniowość

Kinetyka bisoprololu wykazuje charakter liniowy i nie zależy od wieku pacjenta. Stężenia w osoczu są proporcjonalne do podanej dawki w zakresie dawek od 5 do 20 mg.¹⁰

Populacje szczególne

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Parametry farmakokinetyczne bisoprololu badano u 18 pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym z marskością. Po 7 dniach stosowania 10 mg bisoprololu na dobę, okres półtrwania w fazie eliminacji (T1/2) wynosił 13,5 godziny, a maksymalne stężenie w surowicy osiągało 62 µg/l (dla porównania, u zdrowych ochotników było to 36 µg/l). Te zmiany nie prowadziły jednak do klinicznie istotnych różnic w parametrach farmakodynamicznych.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

W badaniu klinicznym przez 12 tygodni monitorowano pacjentów dializowanych z nadciśnieniem, którzy otrzymywali bisoprolol w dawce 2,5 mg lub 5 mg na dobę. Zaobserwowano istotne wydłużenie okresu półtrwania leku w fazie eliminacji (T1/2) w dniach bez dializy w porównaniu do grupy zdrowych ochotników. Co interesujące, stężenie maksymalne (Cmax) u pacjentów otrzymujących bisoprolol w dawce 2,5 mg było zbliżone do stężenia maksymalnego u zdrowych ochotników otrzymujących dawkę 5 mg.¹²

Klirens bisoprololu po podaniu doustnym (CL/F) wykazuje dodatnią korelację z klirensem kreatyniny (CLcr), co wskazuje, że czynność nerek jest częściowo odpowiedzialna za zmienność międzyosobniczą w zakresie farmakokinetyki tego leku.¹³

Osoby w podeszłym wieku

Farmakokinetyka bisoprololu nie ulega zmianie do poziomu istotnego klinicznie u osób w podeszłym wieku. Nie jest zatem konieczne dostosowanie dawki wyłącznie ze względu na wiek pacjenta.¹⁴

Pacjenci z niewydolnością serca

U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (klasa III wg NYHA) obserwuje się zwiększenie stężenia bisoprololu w osoczu oraz wydłużenie okresu półtrwania w porównaniu do zdrowych ochotników. W badaniach klinicznych maksymalne stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym po podaniu 10 mg bisoprololu na dobę wynosiło 64±21 ng/ml, a okres półtrwania był przedłużony do 17±5 godzin.¹⁵

Farmakokinetyka ramiprylu

Wchłanianie

Ramipryl po podaniu doustnym wchłania się szybko z przewodu pokarmowego, osiągając stężenie maksymalne w osoczu w ciągu godziny. Na podstawie badań ilości leku odzyskiwanej z moczu ustalono, że wskaźnik wchłaniania wynosi co najmniej 56% i nie zmienia się istotnie przy obecności pokarmu w przewodzie pokarmowym.¹⁶

Ramipryl jest prolekiem, który po wchłonięciu ulega konwersji do aktywnego metabolitu – ramiprylatu. Biodostępność ramiprylatu po podaniu doustnym ramiprylu w dawkach 2,5 mg i 5 mg wynosi 45%. Ramiprylat osiąga stężenie maksymalne w osoczu po 2-4 godzinach od przyjęcia ramiprylu. Stan równowagi dynamicznej stężenia ramiprylatu w osoczu po podawaniu ramiprylu raz na dobę w typowych dawkach uzyskuje się po około czterech dobach leczenia.¹⁷

Dystrybucja

Ramipryl wiąże się z białkami osocza w około 73%, a ramiprylat w około 56%. Szczególnie istotne jest, że ramiprylat wiąże się z konwertazą angiotensyny (ACE) z wysokim powinowactwem w stężeniach podobnych do stężenia enzymu, osiągając powoli stan równowagi.¹⁸

Ramipryl jest szybko usuwany z krwi i dystrybuowany do różnych tkanek organizmu. Stężenia ramiprylu w wątrobie, nerkach i płucach są znacznie wyższe niż we krwi. Objętość dystrybucji ramiprylu wynosi około 90 l, natomiast względna objętość dystrybucji ramiprylatu jest znacznie większa i wynosi około 500 l.¹⁹

Metabolizm

Ramipryl jest niemal całkowicie metabolizowany do aktywnego metabolitu, ramiprylatu, przez karboksyloesterazy. Dodatkowo ramipryl jest przekształcany do estru i kwasu diketopiperazynowego oraz do glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu, jednak wszystkie te metabolity są nieaktywne farmakologicznie.²⁰

Eliminacja

Po podaniu doustnym ramiprylu około 60% leku macierzystego i jego metabolitów jest wydalane z moczem, a około 40% z kałem. Ilość leku odzyskiwana z kału może odzwierciedlać zarówno wydalanie metabolitów z żółcią, jak i niewchłoniętą frakcję leku. Mniej niż 2% podanej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionego ramiprylu.²¹

Metabolity ramiprylu są wydalane głównie przez nerki. Stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się w sposób trójfazowy:

• Podczas początkowej, szybkiej fazy dystrybucji leku, okres półtrwania wynosi 2-4 godziny
• Z powodu silnego wiązania z ACE i powolnej dysocjacji z połączenia z enzymem, ramiprylat cechują dwie dodatkowe fazy eliminacji
• W pozornej fazie eliminacji okres półtrwania wynosi 9-18 godzin
• W końcowej fazie eliminacji okres półtrwania jest znacznie wydłużony i wynosi >50 godzin

²²

Oszacowano, że okres półtrwania ramiprylatu po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ramiprylu zdrowym ochotnikom wynosi od 1,1 do 4,5 godziny w fazie szybkiej początkowej dystrybucji oraz około 110 godzin w fazie wolnej eliminacji.²³

Po wielokrotnym podawaniu ramiprylu raz na dobę efektywny okres półtrwania ramiprylatu wynosi 13-17 godzin dla dawek 5-10 mg i jest dłuższy dla mniejszych dawek 1,25-2,5 mg. Różnica ta jest związana z wysycalną zdolnością enzymu do wiązania ramiprylatu. Stężenie ramiprylu i ramiprylatu w osoczu w stanie stacjonarnym po podawaniu typowych dawek ramiprylu raz na dobę osiągane jest po około 2-4 dniach leczenia. Przy wielokrotnym podawaniu dawek dobowych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek nie przewiduje się znaczącej kumulacji ramiprylatu.²⁴

Liniowość lub nieliniowość

Badania farmakokinetyczne wykazały, że maksymalne stężenie ramiprylatu w surowicy jest bezpośrednio związane z dawką ramiprylu. Stopień wchłaniania i hydrolizy ramiprylu do ramiprylatu jest podobny w zakresie dawek od 5 do 50 mg, ponieważ maksymalne stężenie ramiprylatu w osoczu wykazuje liniową zależność od dawki ramiprylu w tym zakresie. U zdrowych ochotników zaobserwowano niewielką nieliniowość w związku między dawką a stężeniami ramiprylu i ramiprylatu w osoczu po podaniu dawek 10 i 20 mg, jednak była ona zbyt mała, aby mogła mieć jakiekolwiek znaczenie kliniczne.²⁵

Populacje szczególne

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu ulega spowolnieniu z powodu zmniejszonej aktywności esteraz wątrobowych. W rezultacie stężenie ramiprylu w osoczu jest u tych pacjentów zwiększone. Maksymalne stężenia ramiprylatu nie różnią się jednak istotnie od stężeń występujących u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.²⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wydalanie ramiprylatu jest zmniejszone, a klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Prowadzi to do zwiększenia stężenia ramiprylatu w osoczu, które zmniejsza się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek. W tej grupie pacjentów zaleca się dostosowanie dawki na podstawie wartości klirensu kreatyniny.²⁷

Laktacja

W badaniach po podaniu pojedynczej dawki doustnej ramiprylu nie wykryto leku w mleku matki. Należy jednak zaznaczyć, że skutek wielokrotnego podawania dawek nie został zbadany, więc brak jest pełnych danych na ten temat.²⁸

Osoby w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne z podawaniem pojedynczej dawki ramiprylu przeprowadzone na ograniczonej liczbie pacjentów w podeszłym wieku wykazały, że maksymalne stężenia ramiprylatu oraz pole powierzchni pod krzywą stężenia ramiprylatu w czasie (AUC) są wyższe u starszych pacjentów. Również średnie stężenie maksymalne i okres półtrwania ramiprylu w surowicy były nieznacznie wyższe u osób w podeszłym wieku w porównaniu do młodszych ochotników. Wydalanie z moczem również nie różniło się istotnie.²⁹

Ogólnie dane farmakokinetyczne ramiprylu i ramiprylatu u pacjentów w wieku 65-76 lat były podobne do odpowiadających im danych uzyskanych u młodszych, zdrowych osób. Jednakże w innych badaniach opisywano wyższe stężenia krążącego ramiprylatu u ochotników w podeszłym wieku (średni wiek 77 lat, zakres 61-84 lat), pomimo pozornie prawidłowej czynności nerek, w porównaniu do młodszych ochotników (w wieku 21-30 lat).³⁰

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny ramiprylu oceniano u 30 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 2 do 16 lat, o masie ciała ≥10 kg. Po zastosowaniu dawek od 0,05 do 0,2 mg/kg masy ciała ramipryl był szybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu, który osiągał maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2-3 godzin.³¹

Klirens ramiprylatu wykazuje silną korelację z logarytmem masy ciała (p < 0,01) oraz z dawką (p < 0,001). Klirens i objętość dystrybucji zwiększają się wraz z wiekiem dzieci w całym zakresie stosowanych dawek.³²

Dawka 0,05 mg/kg masy ciała ramiprylu u dzieci powodowała uzyskanie stężenia porównywalnego do stwierdzanego u osób dorosłych leczonych ramiprylem w dawce 5 mg. Natomiast dawka 0,2 mg/kg masy ciała podawana dzieciom powodowała uzyskanie stężenia większego niż stwierdzane u osób dorosłych otrzymujących maksymalną zalecaną dawkę 10 mg na dobę.³³

Pacjenci z niewydolnością serca

Farmakokinetykę ramiprylu badano u pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasa III-IV wg NYHA) po doustnym podaniu pojedynczej dawki 5 mg. Maksymalne stężenie ramiprylu w osoczu wynosiło 57,0 ± 26,8 ng/ml i było osiągane po 1,4 h; okres półtrwania (T1/2) wynosił 2,4 ± 1,2 godz. Maksymalne stężenie ramiprylatu osiągało wartość 27,9 ± 24 ng/ml po 4,6 godz., a okres półtrwania dla substancji czynnej wynosił 6 ± 4,2 godz.³⁴

Całkowity odzysk ramiprylu i metabolitów z moczu wynosił średnio 39 ± 17,5% w ciągu 96 godzin. U wszystkich pacjentów zaobserwowano 95% zahamowanie aktywności ACE, a 80% zahamowanie utrzymywało się przez 24 godziny.³⁵

Stężenia leku i aktywnego metabolitu w osoczu były większe i pozostawały mierzalne dłużej, z bardziej trwałym hamowaniem aktywności ACE niż opisywane u zdrowych ochotników. Wytwarzanie aktywnego metabolitu, ramiprylatu, nie uległo zmniejszeniu, lecz uległo spowolnieniu. Wyniki te wskazują, że u pacjentów z niewydolnością serca odpowiednia może być mała dawka, z indywidualnym dostosowywaniem, początkowo z użyciem niższych dawek (1,25-2,5 mg), natomiast dawki powyżej 5 mg mogą być rzadko konieczne.³⁶

Rasa

Warto zaznaczyć, że działanie przeciwnadciśnieniowe inhibitorów konwertazy angiotensyny jest na ogół słabsze u pacjentów rasy czarnej niż u innych ras, co może mieć znaczenie kliniczne przy doborze terapii.³⁷

Zestawienie kluczowych parametrów farmakokinetycznych