Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
ACEBIS 5 mg + 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Produkt leczniczy ACEBIS, zawierający substancje czynne bisoprolol (fumaran) i ramipryl, został poddany kompleksowym badaniom przedklinicznym, których wyniki dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa obu składników aktywnych. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące badań przedklinicznych dla każdej z substancji czynnych.¹

Badania przedkliniczne bisoprololu

Badania farmakologiczne bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego bisoprololu nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka w warunkach konwencjonalnych badań nieklinicznych. Wskazuje to na korzystny profil bezpieczeństwa tej substancji czynnej wchodzącej w skład produktu ACEBIS.²

Wpływ bisoprololu na reprodukcję

W badaniach oceniających toksyczny wpływ na reprodukcję, bisoprolol nie wykazywał negatywnego oddziaływania na płodność ani inne ogólne parametry reprodukcyjne. Jednakże, przy stosowaniu dużych dawek bisoprololu zaobserwowano toksyczne działanie u ciężarnych samic zwierząt doświadczalnych, które manifestowało się zmniejszonym przyjmowaniem pokarmu oraz redukcją masy ciała.³

Ponadto, stosowanie wysokich dawek bisoprololu skutkowało toksycznym działaniem na zarodek/płód, co objawiało się:

• Zwiększoną częstością resorpcji płodu – świadczącą o potencjalnym wpływie na wczesny rozwój embrionalny
• Zmniejszoną masą urodzeniową potomstwa – wskazującą na zaburzenia wzrostu płodu
• Opóźnionym rozwojem fizycznym – sugerującym wpływ na postnatalny rozwój organizmów potomnych

Ważnym jest podkreślenie, że pomimo powyższych obserwacji, bisoprolol nie wykazywał działania teratogennego, czyli nie powodował wad rozwojowych u płodów.⁴

Badania przedkliniczne ramiprylu

Badania toksyczności ostrej ramiprylu przeprowadzone na gryzoniach i psach po podaniu doustnym nie wykazały działania toksycznego. Jest to istotna informacja w kontekście oceny bezpieczeństwa produktu ACEBIS.⁵

Toksyczność przewlekła ramiprylu

Przeprowadzono badania długotrwałego doustnego podawania ramiprylu u trzech gatunków zwierząt: szczurów, psów i małp. U wszystkich badanych gatunków stwierdzono zmiany stężenia elektrolitów w osoczu oraz zmiany w obrazie krwi, co jest związane z mechanizmem działania inhibitorów konwertazy angiotensyny.⁶

Po podaniu ramiprylu w wysokiej dawce 250 mg/kg/dobę u psów i małp zaobserwowano znaczne powiększenie aparatu przykłębuszkowego w nerkach, co stanowi wyraz aktywności farmakodynamicznej tego leku i jest związane z jego mechanizmem działania.⁷

W badaniach toksyczności przewlekłej ustalono dawki dobrze tolerowane przez poszczególne gatunki zwierząt:

• Szczury – 2 mg/kg/dobę
• Psy – 2,5 mg/kg/dobę
• Małpy – 8 mg/kg/dobę

Przy tych dawkach nie obserwowano szkodliwego działania na organizmy zwierząt doświadczalnych.⁸

Wpływ ramiprylu na młode osobniki

Szczególnie istotną obserwacją jest fakt, że u bardzo młodych szczurów, którym podano pojedynczą dawkę ramiprylu, zaobserwowano nieodwracalne uszkodzenie nerek. Obserwacja ta może mieć znaczenie przy rozważaniu stosowania leku u populacji pediatrycznej.⁹

Wpływ ramiprylu na reprodukcję

Badania toksycznego wpływu ramiprylu na rozmnażanie przeprowadzono na trzech gatunkach zwierząt: szczurach, królikach i małpach. W żadnym z tych badań nie wykazano teratogennych właściwości leku, co jest istotną informacją w kontekście potencjalnego stosowania u kobiet w ciąży.¹⁰

Ramipryl nie wpływał negatywnie na płodność zarówno u samic, jak i u samców szczurów. Jednakże, podawanie ramiprylu samicom szczura podczas ciąży i laktacji w dawkach dobowych 50 mg/kg masy ciała lub większych prowadziło do nieodwracalnego uszkodzenia nerek (poszerzenie miedniczek nerkowych) u potomstwa.¹¹

Genotoksyczność ramiprylu

Przeprowadzono szczegółowe badania mutagenności ramiprylu z zastosowaniem różnych systemów badawczych. Wyniki tych badań nie wykazały właściwości mutagennych ani genotoksycznych ramiprylu, co stanowi istotny element oceny bezpieczeństwa tego składnika produktu ACEBIS.¹²

Ocena ryzyka środowiskowego

Produkt ACEBIS zawiera znane substancje czynne: bisoprolol i ramipryl. Ponieważ ACEBIS będzie przepisywany jako bezpośredni zamiennik indywidualnych dawek bisoprololu i ramiprylu, nie nastąpi zwiększenie narażenia środowiskowego w związku z wprowadzeniem tego produktu złożonego.¹³

Istotne informacje wynikające z danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne dla obu substancji czynnych produktu ACEBIS (bisoprololu i ramiprylu) wskazują na zadowalający profil bezpieczeństwa w zakresie toksyczności ostrej i przewlekłej, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego. Szczególną uwagę należy zwrócić na wpływ obu substancji na rozrodczość oraz rozwój płodu, gdzie obserwowano pewne efekty niepożądane, szczególnie przy stosowaniu wysokich dawek. Istotnym jest również fakt, że zarówno bisoprolol, jak i ramipryl nie wykazywały działania teratogennego, co jest ważną informacją w kontekście oceny ogólnego profilu bezpieczeństwa produktu ACEBIS.¹⁴