Właściwości farmakodynamiczne
Ketokonazol

Właściwości farmakodynamiczne ketokonazolu – wprowadzenie

Ketokonazol jest syntetyczną pochodną imidazolu, należącą do grupy leków przeciwgrzybiczych do stosowania ogólnego (kod ATC: J02AB02) oraz miejscowego (kod ATC: D01AC08). Jest przedstawicielem grupy pochodnych imidazolu i dioksolanu imidazolu o szerokim spektrum działania przeciwgrzybiczego.¹²

Mechanizm działania ketokonazolu

Główny mechanizm działania ketokonazolu polega na hamowaniu syntezy ergosterolu, który jest niezbędnym składnikiem błony komórkowej grzyba. Ketokonazol hamuje ten proces poprzez przyłączanie cząsteczki leku do lanosterolo-14-alfademetylazy – enzymu cytochromu P450 grzyba, niezbędnego do syntezy ergosterolu z 14-alfametylosteroli (lanosterolu). Pod wpływem leku błona komórkowa traci szczelność i przestaje spełniać funkcje barierowe, co prowadzi do obumarcia komórki grzyba.³⁴⁵

W przypadku grzybów z rodzaju Candida spp., ketokonazol zaburza proces przekształcenia w postać micelarną, w następstwie czego rozwijają się jedynie komórki o zmniejszonej zdolności fagocytarnej.⁶

Spektrum działania przeciwgrzybiczego

Ketokonazol wykazuje szerokie spektrum działania przeciwgrzybiczego, które w warunkach in vitro obejmuje:⁷

• Dermatofity – Microsporum spp., Epidermophyton floccosum, Trichophyton spp.⁸⁹¹⁰
• Drożdżaki – Candida albicans i inne gatunki z rodzaju Candida, Cryptococcus neoformans, Pityrosporum (inaczej Malassezia spp.)¹¹¹²¹³
• Grzyby dimorficzne – Coccidioides immitis, Histoplasmosa capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis¹⁴¹⁵
• Inne grzyby – Sporotrichum schenckii, Phialophora spp., Blastomyces dermatiditis¹⁶

Szczególnie silne działanie ketokonazol wykazuje wobec grzybów z rodzaju Malassezia spp. (dawniej Pityrosporum spp.), które są częstym czynnikiem etiologicznym łupieżu i łojotokowego zapalenia skóry.¹⁷¹⁸

Aktywność przeciwgrzybicza w badaniach in vitro

W badaniach in vitro ketokonazol wykazuje działanie zarówno grzybobójcze, jak i grzybostatyczne, w zależności od stężenia. Działanie grzybobójcze obserwowano przy stężeniu 1 mg/ml, natomiast działanie grzybostatyczne występowało już przy stężeniu 1 ng/ml. Co istotne, efekt grzybostatyczny utrzymywał się na jednakowym poziomie po 3, 7 i 14 dniach badań.¹⁹

Skuteczność kliniczna ketokonazolu

Skuteczność w grzybicach powierzchniowych

Większość doświadczeń klinicznych związanych ze stosowaniem ketokonazolu pochodzi z otwartych międzynarodowych wieloośrodkowych prób. W badaniach tych, przy stosowaniu ketokonazolu w dawce 200 mg/dobę, uzyskano następujące odsetki pacjentów wyleczonych oraz pacjentów ze znaczną poprawą:²⁰

• Zakażenia skórne wywołane przez dermatofity lub drożdżaki – 67% wyleczeń i 21% znacznej poprawy²¹
• Grzybica paznokci lub tkanek okołopaznokciowych – 81% (suma przypadków wyleczeń i przypadków znacznej poprawy)²²
• Łupież pstry – 92% wyleczeń i 5% znacznej poprawy²³
• Kandydoza błony śluzowej jamy ustnej – 77% wyleczeń i 7% znacznej poprawy²⁴
• Kandydoza pochwy – 80-90% wyleczeń²⁵
• Przewlekłe kandydozy błon śluzowych i skóry – 25% wyleczeń i 52% znacznej poprawy²⁶

Skuteczność w grzybicach układowych

W grzybicach układowych odsetek pacjentów wyleczonych i ze znaczącą poprawą wynosił odpowiednio:²⁷

• Kandydozy układowe – 70% wyleczeń i 11% znacznej poprawy²⁸
• Kokcydioidomikozy – 13% wyleczeń i 22% znacznej poprawy²⁹
• Parakokcydioidomikozy – 79% wyleczeń i 16% znacznej poprawy³⁰
• Histoplazmozy – 52% wyleczeń i 32% znacznej poprawy³¹
• Chromomikozy – 24% wyleczeń i 29% znacznej poprawy³²

Skuteczność przy stosowaniu miejscowym

Ketokonazol w postaci szamponu czy kremu wykazuje szybkie działanie terapeutyczne. Stosowany miejscowo w postaci szamponu leczniczego zawierającego 2% ketokonazolu szybko zmniejsza łuszczenie się i świąd towarzyszące łojotokowemu zapaleniu skóry, łupieżowi skóry głowy oraz łupieżowi pstremu.³³³⁴

Istotną cechą ketokonazolu jest jego skuteczność w szybkim łagodzeniu świądu, który często towarzyszy infekcjom wywołanym przez dermatofity i drożdżaki. Co szczególnie istotne, złagodzenie świądu występuje zwykle przed pierwszymi widocznymi oznakami poprawy stanu skóry.³⁵³⁶