Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ketokonazol

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania ketokonazolu

Dane przedkliniczne dotyczące ketokonazolu obejmują wyniki testów toksyczności ostrej i przewlekłej, badania mutagenności, rakotwórczości oraz wpływu na rozrodczość przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych. Informacje te stanowią podstawę do oceny bezpieczeństwa stosowania tej substancji u ludzi.¹

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej wyznaczono wartości LD₅₀ (dawka śmiertelna dla 50% badanej populacji) dla ketokonazolu podawanego drogą doustną oraz dożylną u różnych gatunków zwierząt. Wartości LD₅₀ dla podania doustnego wynosiły: 702 mg/kg masy ciała dla myszy, 227 mg/kg masy ciała dla szczurów, 202 mg/kg masy ciała dla świnek morskich oraz 780 mg/kg masy ciała dla psów. Przy podaniu dożylnym wartości LD₅₀ były znacznie niższe i wynosiły odpowiednio: 44 mg/kg masy ciała dla myszy, 86 mg/kg masy ciała dla szczurów, 28 mg/kg masy ciała dla świnek morskich oraz 49 mg/kg masy ciała dla psów.²

W badaniach toksyczności ostrej przeprowadzonych na myszach i szczurach, którym podawano doustnie ketokonazol w dawce 80 mg/kg na dobę (dawka 10 razy większa niż zalecana dla ludzi), nie stwierdzono działania rakotwórczego ani mutagennego, natomiast zaobserwowano działanie teratogenne.³

Toksyczność przewlekła

Badania toksyczności przewlekłej przeprowadzone na szczurach i psach wykazały, że ketokonazol podawany doustnie w dawkach do 10 mg/kg masy ciała/dobę nie powodował niekorzystnych efektów. Jednakże w wyższych dawkach zaobserwowano różne objawy toksyczności zależne od dawki.⁴

Przy dawkach 20 i 40 mg/kg masy ciała/dobę u zwierząt laboratoryjnych obserwowano następujące objawy:

• Zmniejszenie łaknienia
• Zahamowanie przyrostu masy ciała
• Patologiczne zmiany w nerkach
• Patologiczne zmiany w wątrobie
• Patologiczne zmiany w nadnerczach
• Patologiczne zmiany w jajnikach

⁵

Przy zastosowaniu wyższych dawek ketokonazolu – 80 i 160 mg/kg masy ciała/dobę – zaobserwowano nasilenie wyżej wymienionych zmian patologicznych.⁶

W badaniach na psach stwierdzono, że ketokonazol podawany w dawce 40 mg/kg masy ciała/dobę powodował:

• Zmniejszenie łaknienia
• Powiększenie wątroby
• Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej
• Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej
• Zmiany histologiczne w wątrobie

⁷

Podczas dłuższego podawania ketokonazolu (przez okres 2-4 tygodni) obserwowano nasilenie wymienionych zmian, z wystąpieniem żółtaczki. Co istotne, u zwierząt, które przeżyły, zmiany te miały charakter odwracalny – cofały się po odstawieniu ketokonazolu.⁸

Ocena mutagenności i rakotwórczość

W standardowych testach przeprowadzonych na zwierzętach nie wykazano mutagennego ani rakotwórczego działania ketokonazolu.⁹ Dane przedkliniczne uzyskane dla produktu Nizoral również nie wskazują na istnienie szczególnego zagrożenia dla ludzi, co potwierdzają wyniki konwencjonalnych badań, obejmujących pierwotne podrażnienie oczu lub skóry, nadwrażliwość skóry i toksyczne działanie na skórę po zastosowaniu powtarzających się dawek produktu leczniczego.¹⁰

Wpływ na rozrodczość

Badania wpływu ketokonazolu na rozrodczość przeprowadzono na szczurach. Wykazano, że podawanie ketokonazolu samcom szczurów w dawkach do 80 mg/kg masy ciała/dobę oraz samicom szczurów w dawkach do 40 mg/kg masy ciała/dobę nie upośledzało zdolności rozrodczych.¹¹

Zaobserwowano jednak, że podawanie większych dawek ketokonazolu samicom szczurów powodowało negatywne skutki dla rozrodczości:

• Zmniejszenie liczby ciąż
• Zwiększenie liczby powikłanych porodów

¹²

Bezpieczeństwo stosowania miejscowego

W przypadku produktów do stosowania miejscowego zawierających ketokonazol (szampony lecznicze, kremy), dane przedkliniczne nie wskazują na istnienie szczególnego zagrożenia dla ludzi. Wniosek ten opiera się na wynikach konwencjonalnych badań, obejmujących ocenę pierwotnego podrażnienia oczu lub skóry, nadwrażliwości skóry i toksycznego działania na skórę po zastosowaniu powtarzających się dawek.¹³

Należy zauważyć, że dla niektórych produktów zawierających ketokonazol, jak w przypadku preparatów Nizax Activ i Sinazol, charakterystyki produktów leczniczych nie zawierają dodatkowych istotnych danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania poza informacjami wymienionymi w innych punktach tych dokumentów.^{14 15}

Znaczenie kliniczne danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące ketokonazolu wskazują na potencjalne działania niepożądane, szczególnie w zakresie hepatotoksyczności przy stosowaniu wyższych dawek. Informacje te są istotne dla klinicystów, gdyż wskazują na konieczność monitorowania funkcji wątroby u pacjentów leczonych ketokonazolem, zwłaszcza w terapii długoterminowej. Obserwacje z badań na zwierzętach, dotyczące odwracalności zmian po odstawieniu leku, mogą mieć również implikacje kliniczne w kontekście postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych.¹⁶

Na podstawie badań przedklinicznych, szczególnej uwagi wymaga stosowanie ketokonazolu u kobiet w wieku rozrodczym ze względu na zaobserwowane potencjalne działanie teratogenne przy wysokich dawkach.¹⁷