Właściwości farmakokinetyczne
Ketokonazol

Właściwości farmakokinetyczne ketokonazolu

Ketokonazol jest substancją przeciwgrzybiczą o szerokim spektrum działania, której właściwości farmakokinetyczne różnią się znacząco w zależności od drogi podania. Dostępny jest w postaci doustnej (tabletki) oraz w formach miejscowych (kremy, szampony lecznicze).^{1 2}

Wchłanianie ketokonazolu

Wchłanianie po podaniu doustnym

Po podaniu doustnym ketokonazol wykazuje dobrą absorpcję z przewodu pokarmowego. Biodostępność leku wynosi około 75% podanej dawki. Kluczowym warunkiem prawidłowego wchłaniania substancji jest kwaśne środowisko w żołądku. Maksymalne stężenie w osoczu obserwuje się w czasie od 1 do 4 godzin po podaniu 200 mg leku i wynosi ono zwykle od 2 do 4 μg/ml. Farmakokinetyka ketokonazolu wykazuje liniową korelację pomiędzy dawką a wartością AUC (pole pod krzywą stężenia) w zakresie dawek od 100 do 400 mg.³

Wchłanianie po podaniu miejscowym

W przeciwieństwie do postaci doustnej, ketokonazol zastosowany miejscowo w postaci kremów czy szamponów leczniczych charakteryzuje się minimalnym wchłanianiem przez skórę. W badaniach klinicznych wykazano:

• Szampon leczniczy Nizax Activ (20 mg/g) – Po miejscowym zastosowaniu na skórę głowy nie stwierdzono obecności ketokonazolu w osoczu krwi⁴
• Nizoral krem (20 mg/g) – U dorosłych po miejscowym podaniu na skórę nie wykryto ketokonazolu w osoczu⁵
• Sinazol szampon (20 mg/g) – Lek jest wchłaniany przez skórę w znikomych ilościach; nawet po długotrwałym miejscowym stosowaniu stężenie ketokonazolu w osoczu pozostaje poniżej oznaczalnych wartości (≤5 ng/ml)⁶
• Zoxin-med szampon (20 mg/ml) – U 39 pacjentów stosujących szampon zawierający 1% ketokonazolu 4-10 razy na tydzień przez 6 miesięcy oraz u 33 pacjentów stosujących szampon 2-3 razy na tydzień przez 3-26 miesięcy nie stwierdzono obecności ketokonazolu we krwi⁷

Interesującym przypadkiem jest badanie z udziałem niemowląt z łojotokowym zapaleniem skóry, którym podawano krem Nizoral (około 40 g na dobę na 40% powierzchni ciała). U pięciu niemowląt z badanej grupy (n=19) stężenie ketokonazolu w osoczu wahało się w zakresie od 32 do 133 mg/ml, co wskazuje na możliwość zwiększonego wchłaniania przez niedojrzałą skórę niemowląt.⁸

Badania wykazały również, że ketokonazol po aplikacji w postaci szamponu może utrzymywać się we włosach nawet do 40 godzin po umyciu, mimo braku wykrywalnych stężeń w naskórku po 72 godzinach od aplikacji (próg wykrywalności 2 ng/ml).⁹

Dystrybucja ketokonazolu w organizmie

Po wchłonięciu ketokonazol jest szeroko dystrybuowany w organizmie. W warunkach in vitro lek wiąże się z białkami osocza w około 95-99%, głównie z albuminami (84%) i płytkami krwi (15%). Zaburzenia czynności nerek oraz marskość wątroby prowadzą do znaczącego zmniejszenia stopnia wiązania z białkami. Objętość dystrybucji ketokonazolu wynosi 0,36 l/kg.^{10 11}

Ketokonazol przenika do:

• Moczu^{12 13}
• Śliny^{14 15}
• Łoju skórnego (sebum)^{16 17}
• Woskowiny usznej^{18 19}
• Płynu w zmienionym zapalnie stawie²⁰
• Żółci²¹
• Mleka kobiecego²²
• Ścięgien²³
• Skóry i tkanek miękkich²⁴
• Jąder²⁵

Najwyższe stężenia ketokonazolu wykrywano w wątrobie, płucach, nerkach, szpiku kostnym i mięśniu sercowym.²⁶ Około 15% dawki wiąże się z erytrocytami.²⁷

Istotną cechą farmakokinetyczną ketokonazolu jest jego ograniczone przenikanie przez barierę krew-mózg. Stężenie leku w płynie mózgowo-rdzeniowym rzadko przekracza 1,5% aktualnego stężenia w osoczu.^{28 29}

Okres półtrwania dystrybucji ketokonazolu wynosi od 1,5 do 20 godzin.³⁰

Metabolizm ketokonazolu

Ketokonazol podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu, częściowo już w trakcie pierwszego przejścia przez wątrobę. Główne procesy metabolizmu obejmują:

• Utlenianie i degradację pierścieni imidazolu i piperazyny³¹
• Oksydatywną dealkilację³²
• Aromatyczną hydroksylację³³

Procesy te prowadzą do powstania kilku nieaktywnych metabolitów. Metabolizm ketokonazolu zachodzi przy udziale enzymu CYP3A4 cytochromu P450.³⁴

Wydalanie ketokonazolu

Ketokonazol jest wydalany z organizmu kilkoma drogami:

• Z moczem – 10-15% w postaci metabolitów oraz 2-4% w postaci niezmienionej^{35 36}
• Z żółcią – 50-60% w postaci metabolitów³⁷
• Z kałem – 20-65% w postaci niezmienionej³⁸

Okresy półtrwania ketokonazolu

Okres półtrwania ketokonazolu w fazie eliminacji różni się w zależności od dawki i stanu chorobowego pacjenta:

• Po dawce 100 mg: t_1/2β = 6,5 godziny³⁹
• Po dawce 200 mg: t_1/2β = 6,1 godziny⁴⁰
• Po dawce 400 mg: t_1/2β = 9,6 godziny⁴¹
• Zakres ogólny: 2-12 godzin⁴²
• U pacjentów z obniżoną odpornością: 1 godzina⁴³
• U pacjentów z chorobą nowotworową: 11,6 godziny⁴⁴

Przy stosowaniu ketokonazolu w dawce 200 mg na dobę nie stwierdzono kumulacji leku w organizmie.⁴⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Właściwości farmakokinetyczne ketokonazolu ulegają modyfikacji w określonych stanach klinicznych i u wybranych grup pacjentów:

• U pacjentów z niewydolnością nerek oraz marskością wątroby obserwuje się znaczące zmniejszenie stopnia wiązania z białkami, co może prowadzić do zwiększenia stężenia wolnej, aktywnej farmakologicznie frakcji leku⁴⁶
• U pacjentów z obniżoną odpornością immunologiczną okres półtrwania eliminacji wynosi 1 godzinę, co jest wartością krótszą niż w populacji ogólnej⁴⁷
• U pacjentów z czynną chorobą nowotworową okres półtrwania eliminacji wydłuża się do 11,6 godziny⁴⁸
• U niemowląt stosujących ketokonazol miejscowo (krem) może dojść do zwiększonego wchłaniania przez niedojrzałą skórę, co skutkuje wykrywalnymi poziomami leku w osoczu⁴⁹