Właściwości farmakokinetyczne
Hydroksyzyna

Właściwości farmakokinetyczne hydroksyzyny

Hydroksyzyna, substancja czynna o działaniu przeciwhistaminowym i uspokajającym, charakteryzuje się określonym profilem farmakokinetycznym, na który składają się procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji z organizmu. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych hydroksyzyny z uwzględnieniem różnic w poszczególnych grupach pacjentów.

Wchłanianie

Hydroksyzyna jest szybko wchłaniana z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Stężenie maksymalne w osoczu (Cmax) jest osiągane w ciągu około dwóch godzin od momentu podania. Po doustnym podaniu pojedynczych dawek 25 mg i 50 mg u dorosłych, stężenie maksymalne wynosi zwykle odpowiednio 30 i 70 ng/ml. Parametry farmakokinetyczne, czyli szybkość i zakres ekspozycji na hydroksyzynę, są bardzo podobne przy podawaniu leku zarówno w postaci tabletek, jak i syropu.¹

Przy wielokrotnym podawaniu leku, po kolejnej dawce podawanej raz na dobę, obserwuje się wzrost stężenia o około 30%. Biodostępność hydroksyzyny po podaniu doustnym w stosunku do podania domięśniowego wynosi około 80%. Po domięśniowym podaniu pojedynczej dawki 50 mg, stężenie maksymalne Cmax wynosi zazwyczaj 65 ng/ml.²

Dystrybucja

Hydroksyzyna jest szeroko dystrybuowana w organizmie i na ogół osiąga większe stężenia w tkankach niż w osoczu. Pozorna objętość dystrybucji u dorosłych wynosi od 7 do 16 l/kg masy ciała. Hydroksyzyna przenika do skóry po podaniu doustnym, przy czym jej stężenie w skórze jest większe niż w surowicy, zarówno po pojedynczym, jak i po wielokrotnym podaniu.³

Ważną cechą hydroksyzyny jest jej zdolność przenikania przez bariery fizjologiczne. Hydroksyzyna przechodzi przez barierę krew-mózg oraz barierę łożyskową, osiągając większe stężenie w organizmie płodu niż u matki.⁴

Metabolizm

Hydroksyzyna jest w znacznym stopniu metabolizowana w organizmie. Głównym metabolitem hydroksyzyny jest cetyryzyna (około 45% dawki doustnej), która powstaje przy udziale dehydrogenazy alkoholowej. Cetyryzyna wywiera istotne działanie blokujące na obwodowe receptory H1, co przyczynia się do działania terapeutycznego.⁵

W procesie metabolizmu zidentyfikowano również kilka innych metabolitów, w tym metabolit N-dealkilowany oraz metabolit O-dealkilowany o okresie półtrwania w osoczu wynoszącym 59 godzin. Metabolizm tych związków zachodzi głównie przy udziale enzymu CYP3A4/5.⁶

Eliminacja

Okres półtrwania hydroksyzyny u dorosłych wynosi około 14 godzin, przy czym obserwuje się wahania w zakresie od 7 do 20 godzin. Pozorny całkowity klirens określony w badaniach wynosi 13 ml/min/kg masy ciała.⁷

Z całkowitej dawki hydroksyzyny jedynie niewielka część (około 0,8%) jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem. Główny metabolit, cetyryzyna, jest wydalany z moczem w znacznie większej ilości – 25% dawki doustnej i 16% dawki domięśniowej hydroksyzyny.⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Farmakokinetykę hydroksyzyny badano u 9 zdrowych osób w podeszłym wieku (69,5 ± 3,7 lat) po doustnym podaniu pojedynczej dawki 0,7 mg/kg masy ciała. Wykazano, że u osób starszych okres półtrwania w fazie eliminacji hydroksyzyny był znacząco wydłużony do 29 godzin (w porównaniu do około 14 godzin u młodszych dorosłych), a pozorna objętość dystrybucji była zwiększona do 22,5 l/kg masy ciała.⁹

Z powodu tych zmian farmakokinetycznych, u pacjentów w podeszłym wieku zaleca się zmniejszenie dawki dobowej hydroksyzyny.¹⁰

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę hydroksyzyny oceniano u 12 dzieci (6,1 ± 4,6 lat; 22,0 ± 12,0 kg masy ciała) po podaniu pojedynczej dawki 0,7 mg/kg masy ciała. U dzieci zaobserwowano, że pozorny klirens osoczowy był około 2,5 razy większy niż u dorosłych.¹¹

Okres półtrwania hydroksyzyny u dzieci był krótszy niż u dorosłych i zależał od wieku. Wynosił on około 4 godzin u rocznych pacjentów oraz 11 godzin u pacjentów czternastoletnich. Z tego powodu u dzieci konieczne jest dostosowanie dawkowania hydroksyzyny.¹²

Pacjenci z niewydolnością wątroby

U pacjentów z wtórną niewydolnością wątroby spowodowaną pierwotną żółciową marskością wątroby, całkowity klirens hydroksyzyny wynosił jedynie 66% klirensu osób zdrowych. Okres półtrwania był znacząco wydłużony do 37 godzin, a stężenie metabolitu, cetyryzyny, w surowicy było większe niż u młodych osób z prawidłową czynnością wątroby.¹³

Z uwagi na te zmiany parametrów farmakokinetycznych, u pacjentów z niewydolnością wątroby zaleca się zmniejszenie dawki dobowej lub częstości dawkowania hydroksyzyny.¹⁴

Pacjenci z niewydolnością nerek

Farmakokinetykę hydroksyzyny badano u 8 pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny: 24 ± 7 ml/min). Zaobserwowano, że zakres ekspozycji (AUC) na samą hydroksyzynę nie uległ istotnej zmianie, natomiast ekspozycja na jej główny metabolit, cetyryzynę, znacząco się zwiększyła.¹⁵

W przypadku pacjentów z niewydolnością nerek sytuację komplikuje fakt, że cetyryzyna nie jest skutecznie usuwana za pomocą hemodializy. Aby uniknąć znacznego gromadzenia się tego metabolitu po wielokrotnych dawkach hydroksyzyny, u pacjentów z niewydolnością nerek należy zmniejszyć dawkę dobową produktu.¹⁶ U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, ekspozycja na cetyryzynę może zwiększyć się nawet około 5-krotnie.¹⁷

Ogólna charakterystyka farmakokinetyczna w różnych postaciach leku

Parametry farmakokinetyczne hydroksyzyny są zbliżone niezależnie od postaci farmaceutycznej (tabletki, syrop). Przekłada się to na podobną szybkość i zakres ekspozycji na substancję czynną.¹⁸

W przypadku syropu początek działania uspokajającego obserwowano po 15 do 30 minut od momentu podania, a efekt utrzymuje się przez 4 do 6 godzin. Natomiast działanie przeciwhistaminowe rozpoczyna się po około 1 godzinie od podania produktu w postaci doustnej.^{19 20}

Okres półtrwania głównego metabolitu, cetyryzyny, u dorosłych wynosi około 10 godzin, co jest czasem krótszym niż okres półtrwania samej hydroksyzyny (około 14 godzin).²¹

Warto zauważyć, że w przypadku niewydolności wątroby, działanie przeciwhistaminowe po zastosowaniu pojedynczej dawki może utrzymywać się przez wydłużony czas – nawet do 96 godzin.²²