Interakcje
Hydroksyzyna

Interakcje hydroksyzyny z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Hydroksyzyna może wchodzić w interakcje z wieloma lekami, wpływając na ich metabolizm, działanie terapeutyczne lub nasilając działania niepożądane. Poznanie potencjalnych interakcji ma kluczowe znaczenie dla bezpiecznego stosowania tego leku i uniknięcia poważnych skutków ubocznych, w tym zaburzeń rytmu serca.¹

Mechanizmy interakcji farmakologicznych hydroksyzyny

Hydroksyzyna jest metabolizowana głównie przez dwa szlaki enzymatyczne: dehydrogenazę alkoholową oraz izoenzymy CYP3A4/5 cytochromu P450. Podczas jednoczesnego stosowania z lekami będącymi silnymi inhibitorami tych enzymów może dochodzić do zwiększenia stężenia hydroksyzyny we krwi. Jeżeli hamowany jest tylko jeden ze szlaków metabolicznych, drugi może częściowo kompensować to zaburzenie.²

Ponadto sama hydroksyzyna jest inhibitorem CYP2D6 (Ki: 3,9 μM, co odpowiada 1,7 μg/ml) i w dużych dawkach może wchodzić w interakcje z substratami tego enzymu. Lek hamuje również izoenzymy 2C9, 2C19 i 3A4 cytochromu P450, jednak dopiero w stężeniach znacznie przekraczających maksymalne stężenia terapeutyczne w osoczu (wartości IC50 wynoszą od 103 do 140 μM, czyli 46 do 52 μg/ml).³

Metabolit hydroksyzyny – cetyryzyna – w stężeniu 100 μM nie wykazuje działania hamującego na cytochrom P450 (izoenzymy 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4) ani na izoenzymy UDP-glukuronylotransferazy.⁴

Interakcje przeciwwskazane

Jednoczesne stosowanie hydroksyzyny z lekami wydłużającymi odstęp QT i/lub wywołującymi zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes jest bezwzględnie przeciwwskazane. Takie połączenie znacząco zwiększa ryzyko poważnych zaburzeń rytmu serca.⁵

Do leków przeciwwskazanych do stosowania łącznie z hydroksyzyną należą:

• Leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna, dyzopiramid)
• Leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol)
• Niektóre leki przeciwhistaminowe
• Niektóre leki przeciwpsychotyczne (np. haloperydol)
• Niektóre leki przeciwdepresyjne (np. cytalopram, escytalopram)
• Niektóre leki przeciwmalaryczne (np. meflochina, hydroksychlorochina)
• Niektóre antybiotyki (np. erytromycyna, lewofloksacyna, moksyfloksacyna)
• Niektóre leki przeciwgrzybicze (np. pentamidyna)
• Niektóre leki stosowane w chorobach układu pokarmowego (np. prukalopryd)
• Niektóre leki stosowane w leczeniu raka (np. toremifen, wandetanib)
• Metadon

⁶

Interakcje niezalecane

Istnieją również połączenia, które choć nie są bezwzględnie przeciwwskazane, to są niezalecane ze względu na znaczące interakcje farmakodynamiczne:

• Betahistyna i inhibitory cholinoesterazy – hydroksyzyna działa antagonistycznie wobec tych leków, zmniejszając ich skuteczność terapeutyczną.⁷
• Testy alergiczne i testy prowokacji oskrzelowej – leczenie hydroksyzyną należy przerwać na co najmniej 5 dni przed wykonaniem testów na alergię lub testu prowokacji oskrzelowej z metacholiną, aby uniknąć wpływu na wyniki tych badań.⁸
• Inhibitory monoaminooksydazy (inhibitory MAO) – należy unikać równoczesnego podawania hydroksyzyny z inhibitorami MAO.⁹

Interakcje wymagające szczególnej ostrożności

Poniższe połączenia leków z hydroksyzyną wymagają zachowania szczególnej ostrożności i często indywidualnego dostosowania dawkowania:

• Leki wywołujące bradykardię i hipokaliemię – należy zachować ostrożność ze względu na zwiększone ryzyko zaburzeń rytmu serca.¹⁰
• Leki wpływające depresyjnie na OUN – hydroksyzyna może nasilać działanie leków wpływających hamująco na ośrodkowy układ nerwowy, w tym barbituranów, opioidów, leków nasennych i uspokajających.¹¹
• Leki o działaniu przeciwcholinergicznym – może dojść do nasilenia działania antycholinergicznego.¹²
• Leki przeciwhistaminowe, neuroleptyki i leki przeciwdepresyjne – hydroksyzyna może nasilać ich działanie przeciwcholinergiczne.¹³
• Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne – hydroksyzyna stosowana z tymi lekami nasila ich działanie kardiotoksyczne, co może prowadzić do uszkodzeń mięśnia sercowego i kardiomiopatii.¹⁴
• Adrenalina – hydroksyzyna przeciwdziała wzrostowi ciśnienia krwi wywołanemu działaniem adrenaliny.¹⁵
• Fenytoina – u szczurów hydroksyzyna zmniejszała przeciwdrgawkowe działanie fenytoiny. Może to mieć istotne znaczenie kliniczne u pacjentów leczonych przeciwpadaczkowo.¹⁶
• Cymetydyna – podanie cymetydyny w dawce 600 mg dwa razy na dobę powodowało zwiększenie stężenia hydroksyzyny w osoczu o 36% oraz zmniejszenie maksymalnego stężenia jej metabolitu, cetyryzyny, o 20%.¹⁷
• Tiazydowe leki moczopędne – należy unikać jednoczesnego stosowania z lekami, które mogą powodować zaburzenia elektrolitowe, takimi jak tiazydowe leki moczopędne (powodujące hipokaliemię), ponieważ mogą one zwiększać ryzyko wystąpienia opornych na leczenie zaburzeń rytmu serca.¹⁸

Silne inhibitory enzymatyczne zwiększające stężenie hydroksyzyny

Hydroksyzyna jest metabolizowana przez dehydrogenazę alkoholową oraz izoenzymy CYP3A4/5. Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów tych enzymów może prowadzić do zwiększenia stężenia hydroksyzyny we krwi.¹⁹

Do silnych inhibitorów CYP3A4/5 należą:

• Telitromycyna, klarytromycyna
• Delawirdyna, styrypentol
• Leki przeciwgrzybicze azolowe (ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol)
• Inhibitory proteazy HIV (atazanawir, indynawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, lopinawir/rytonawir, sakwinawir/rytonawir i typranawir/rytonawir)

²⁰

Silnymi inhibitorami dehydrogenazy alkoholowej są:

• Disulfiram
• Metronidazol

²¹

Interakcje z substratami izoenzymu CYP2D6

Hydroksyzyna jako inhibitor CYP2D6 może w dużych dawkach wchodzić w interakcje z następującymi substratami tego izoenzymu:²²

• Beta-adrenolityki: metoprolol, propafenon, tymolol
• Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI): fluoksetyna, fluwoksamina
• Leki przeciwdepresyjne: amitryptylina, klomipramina, dezypramina, duloksetyna, imipramina, paroksetyna, wenlafaksyna
• Leki przeciwpsychotyczne: arypiprazol, haloperydol, rysperydon, tiorydazyna
• Inne leki: kodeina, dekstrometorfan, flekainid, meksyletyna, ondansetron, tamoksyfen, tramadol

²³

Interakcje hydroksyzyny z alkoholem

Interakcja hydroksyzyny z alkoholem etylowym jest szczególnie istotna, ponieważ obie substancje wykazują działanie depresyjne na ośrodkowy układ nerwowy (OUN).²⁴ Alkohol nasila sedatywne działanie hydroksyzyny, co może prowadzić do nadmiernego uspokojenia, senności oraz zaburzeń świadomości i koordynacji ruchowej.²⁵

Mechanizm tej interakcji jest złożony i obejmuje zarówno aspekty farmakokinetyczne, jak i farmakodynamiczne:

• Farmakokinetyczne – alkohol może wpływać na metabolizm hydroksyzyny poprzez konkurencję o enzymy wątrobowe, w tym dehydrogenazę alkoholową, która jest jednym z głównych szlaków metabolicznych hydroksyzyny. Może to prowadzić do zwiększenia stężenia hydroksyzyny we krwi.²⁶
• Farmakodynamiczne – zarówno hydroksyzyna, jak i alkohol działają depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy poprzez wzmacnianie hamującego działania kwasu gamma-aminomasłowego (GABA) w mózgu, co prowadzi do synergistycznego efektu sedatywnego.²⁷

Ze względu na te interakcje, jednoczesne spożywanie alkoholu i hydroksyzyny jest przeciwwskazane. Pacjentom należy udzielić jasnych informacji o ryzyku związanym z takim połączeniem, w tym o:

• Zwiększonym ryzyku nadmiernej sedacji
• Zaburzeniach koordynacji ruchowej i refleksu
• Osłabieniu funkcji poznawczych
• Zaburzeniach świadomości
• Zwiększonym ryzyku wypadków
• Potencjalnym ryzyku depresji oddechowej przy wyższych dawkach

Pacjenci powinni być poinformowani, że działanie tego połączenia może się utrzymywać przez wiele godzin po przyjęciu leku i spożyciu alkoholu, a także o konieczności powstrzymania się od prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn w tym czasie.²⁸

Zestawienie najważniejszych interakcji hydroksyzyny

Praktyczne zalecenia dotyczące postępowania z interakcjami

W celu minimalizacji ryzyka związanego z interakcjami lekowymi hydroksyzyny, należy przestrzegać następujących zasad:

• Przed włączeniem hydroksyzyny należy przeprowadzić dokładny wywiad lekowy uwzględniający wszystkie przyjmowane przez pacjenta leki, w tym leki dostępne bez recepty oraz suplementy diety.²⁹
• Bezwzględnie unikać jednoczesnego stosowania hydroksyzyny z lekami wydłużającymi odstęp QT.³⁰
• Poinformować pacjenta o konieczności unikania spożywania alkoholu podczas terapii hydroksyzyną.³¹
• W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania hydroksyzyny z lekami o działaniu depresyjnym na OUN, dawkowanie należy dostosować indywidualnie.³²
• Przy stosowaniu hydroksyzyny z substratami CYP2D6 należy monitorować pacjenta pod kątem potencjalnych działań niepożądanych.³³
• U pacjentów z zaburzeniami rytmu serca, bradykardią lub hipokaliemią należy zachować szczególną ostrożność przy podawaniu hydroksyzyny.³⁴
• Leczenie hydroksyzyną należy przerwać co najmniej 5 dni przed planowanymi testami alergicznymi lub testem prowokacji oskrzelowej z metacholiną.³⁵