Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Hydroksyzyna

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania hydroksyzyny

Hydroksyzyna jest substancją aktywną o działaniu przeciwlękowym, przeciwhistaminowym i uspokajającym, która znajduje szerokie zastosowanie w praktyce klinicznej. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania tego związku, opracowane na podstawie badań farmakologicznych i toksykologicznych.

Ogólna ocena bezpieczeństwa

Przeprowadzone badania farmakologiczne ukierunkowane na ocenę bezpieczeństwa oraz badania toksykologiczne nie wykazały istotnego zagrożenia związanego ze stosowaniem hydroksyzyny w dawkach terapeutycznych. Większość charakterystyk produktów leczniczych zawierających hydroksyzynę wskazuje na brak danych o istotnym znaczeniu klinicznym, które nie zostałyby opisane w innych punktach dokumentacji.^{1 2 3}

Wpływ na rozrodczość i rozwój płodu

W badaniach przedklinicznych hydroksyzyny zaobserwowano istotny wpływ na rozwój płodu. U szczurów i królików, obserwowano wady rozwojowe płodu i poronienia po podaniu hydroksyzyny w dawkach 50 mg/kg masy ciała.^{4 5 6} Działanie teratogenne i embriotoksyczne wykazano także u gryzoni przy podawaniu hydroksyzyny w dawkach 50 mg/kg/dobę lub większych.⁷

W badaniach na myszach, szczurach i królikach, gdy hydroksyzyna była podawana w dawkach znacznie przewyższających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi, powodowała nieprawidłowości w rozwoju płodów.⁸

Wpływ na elektrofizjologię serca

Przeprowadzono szereg badań oceniających wpływ hydroksyzyny na elektrofizjologię serca. W wyizolowanych włóknach Purkinjego psa, hydroksyzyna w stężeniu 3 µM wydłużała czas trwania potencjału czynnościowego, co wskazuje na istnienie interakcji z kanałami potasowymi zaangażowanymi w fazę repolaryzacji. Jednakże dla większego stężenia, wynoszącego 30 µM, stwierdzono znaczne skrócenie czasu trwania potencjału czynnościowego, co sugeruje możliwość interakcji z prądami wapniowymi i/lub sodowymi.^{9 10}

Hydroksyzyna powodowała hamowanie prądu potasowego (IKr) w kanałach hERG wyizolowanych z komórek ssaków, w stężeniu IC50 wynoszącym 0,62 µM, co stanowi stężenie od 10 do 60 razy większe niż stężenia terapeutyczne.^{11 12 13}

Należy jednak podkreślić, że stężenia hydroksyzyny konieczne do wywołania jakiegokolwiek wpływu na elektrofizjologię mięśnia sercowego są od 10 do 100 razy większe niż stężenia konieczne do blokowania receptorów H1 i 5-HT2, co sugeruje niskie ryzyko działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego przy stosowaniu dawek terapeutycznych.^{14 15}

Działanie w hERG kanałach potasowych wystąpiło przy stężeniu 40-krotnie wyższym niż stężenia terapeutyczne dla dawki 50 mg.¹⁶

Badania telemetryczne na psach

Przeprowadzono również badania telemetryczne na psach utrzymywanych w warunkach domowych. W tych badaniach hydroksyzyna i jej enancjomery wywoływały podobne profile objawów sercowych, chociaż występowały pewne drobne różnice.^{17 18 19}

W pierwszym badaniu telemetrycznym, hydroksyzyna podawana psom w dawce 21 mg/kg masy ciała doustnie, wywoływała następujące efekty:

• nieznaczne zwiększenie ciśnienia tętniczego
• przyspieszenie akcji serca
• skrócenie odstępów PR i QT
• brak wpływu na zespół QRS i odstęp QTc^{20 21}

Podobny wpływ na częstość akcji serca i odstęp PR zaobserwowano w drugim badaniu telemetrycznym u psów. W tym badaniu potwierdzono brak wpływu hydroksyzyny na odstęp QTc po podaniu pojedynczej doustnej dawki do 36 mg/kg masy ciała.^{22 23 24}

W badaniach in vivo przeprowadzonych na psach nie stwierdzono wpływu na odstęp QTc.²⁵

Badania genotoksyczności i kancerogenności

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.²⁶ Hydroksyzyna nie wykazywała działania genotoksycznego w licznych badaniach in vitro i in vivo.²⁷

Nie przeprowadzono badań u zwierząt dotyczących rakotwórczości hydroksyzyny.^{28 29}

Podsumowanie danych przedklinicznych

Przedstawione dane przedkliniczne wskazują, że hydroksyzyna w dawkach terapeutycznych nie powinna stanowić istotnego zagrożenia dla pacjentów. Obserwowane efekty niepożądane, szczególnie dotyczące wpływu na serce, występowały przy stężeniach znacznie przekraczających dawki stosowane w praktyce klinicznej. Dane dotyczące teratogenności i embriotoksyczności wskazują na konieczność ostrożnego stosowania leku u kobiet w ciąży, jednak należy podkreślić, że efekty te wystąpiły przy dawkach 50 mg/kg masy ciała, co znacznie przewyższa dawki terapeutyczne stosowane u ludzi.

W niektórych charakterystykach produktów leczniczych zawierających hydroksyzynę nie przedstawiono szczegółowych danych przedklinicznych, co może wynikać z braku przeprowadzenia takich badań dla konkretnych preparatów lub z powodu korzystania z danych referencyjnych dotyczących substancji czynnej.^{30 31}