Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Bortezomib

Genotoksyczność bortezomibu

Przedkliniczne badania nad bortezomibem wykazały, że substancja ta posiada właściwości klastogenne. W teście aberracji chromosomalnych przeprowadzonym in vitro na komórkach jajnika chińskich chomików (ang. Chinese hamster ovary, CHO), bortezomib wykazał dodatnią aktywność klastogenną (powodował strukturalne aberracje chromosomów) już w najmniejszym ocenianym stężeniu wynoszącym 3,125 µg/ml.¹

Mimo tego potencjału do wywoływania aberracji chromosomalnych, bortezomib nie wykazał działania genotoksycznego w innych testach. Badania obejmowały in vitro testy mutagenności (test Amesa) oraz in vivo test mikrojądrowy u myszy, w których nie wykazano potencjału genotoksycznego badanej substancji.²

Toksyczność rozwojowa i wpływ na rozrodczość

W badaniach toksyczności rozwojowej przeprowadzonych na szczurach i królikach zaobserwowano śmiertelne działanie bortezomibu na zarodek i płód. Należy jednak podkreślić, że działanie to występowało wyłącznie po zastosowaniu dawek toksycznych dla organizmu matki.³ Nie stwierdzono bezpośredniego toksycznego działania na zarodek i płód, gdy stosowano dawki niższe od tych wywołujących toksyczność u matki.⁴

Formalne badania dotyczące wpływu bortezomibu na płodność nie zostały przeprowadzone. Natomiast podczas badań oceniających ogólne właściwości toksyczne przeprowadzono ocenę tkanek układu rozrodczego.⁵ W trwającym 6 miesięcy badaniu na szczurach zaobserwowano efekt degeneracyjny dotyczący zarówno jąder, jak i jajników.⁶ Na podstawie tych obserwacji stwierdzono, że bortezomib może potencjalnie wpływać na płodność zarówno mężczyzn, jak i kobiet.⁷

Należy zauważyć, że nie przeprowadzono badań nad rozwojem w okresie około i pourodzeniowym, co stanowi pewne ograniczenie w zakresie kompletności danych dotyczących bezpieczeństwa rozwojowego.⁸

Toksyczność wielocyklowa i narządy docelowe

Badania nad ogólną toksycznością bortezomibu przeprowadzono w układzie wielocyklowym na modelach zwierzęcych, obejmujących szczury i małpy. Zidentyfikowano kilka głównych narządów docelowych, które wykazywały podatność na toksyczne działanie badanej substancji:⁹

• Przewód pokarmowy – obserwowano objawy, takie jak wymioty i/lub biegunka
• Tkanki układu krwiotwórczego i limfatycznego – zmiany manifestowały się jako obwodowe cytopenie we krwi, zanik tkanki limfoidalnej oraz ubogokomórkowe krwiotwórcze utkanie szpiku kostnego
• Układ nerwowy – stwierdzono obwodową neuropatię (obserwowaną u małp, myszy i psów) z zajęciem czuciowych aksonów nerwów
• Nerki – odnotowano niewielkie zmiany w narządzie

¹⁰

Istotnym aspektem obserwacji było to, że po zaprzestaniu leczenia we wszystkich wymienionych docelowych tkankach i narządach zaobserwowano częściową lub całkowitą odwracalność zmian, co świadczy o potencjale regeneracyjnym tkanek po ekspozycji na bortezomib.¹¹

Przenikanie przez barierę krew-mózg

W oparciu o badania przeprowadzone na modelach zwierzęcych stwierdzono, że przenikanie bortezomibu przez nieuszkodzoną barierę krew-mózg jest ograniczone, jeżeli w ogóle zachodzi.¹² Znaczenie kliniczne tej obserwacji dla człowieka pozostaje nieznane i wymaga dalszych badań.¹³

Bezpieczeństwo w odniesieniu do układu sercowo-naczyniowego

Szczegółowe badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa bortezomibu w odniesieniu do układu sercowo-naczyniowego przeprowadzono na małpach i psach. Wykazano, że dożylne podawanie dawek przekraczających dwu- lub trzykrotnie zalecaną dawkę kliniczną (wyrażoną w mg/m² pc.) powodowało:¹⁴

• Przyspieszenie akcji serca
• Zmniejszenie kurczliwości mięśnia sercowego
• Niedociśnienie tętnicze
• W skrajnych przypadkach – zgon

¹⁵

Psy, u których wystąpiła zmniejszona kurczliwość serca i niedociśnienie, wykazywały pozytywną reakcję na natychmiastowe leczenie za pomocą produktów o działaniu inotropowo dodatnim lub presyjnym.¹⁶ Dodatkowo, w badaniach prowadzonych na psach zaobserwowano nieznaczne wydłużenie skorygowanego odstępu QT.¹⁷

Najważniejsze wnioski z badań przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa bortezomibu wskazują na kilka istotnych obszarów toksyczności, które mogą mieć znaczenie kliniczne. Substancja wykazuje działanie klastogenne, jednak nie wykazuje genotoksyczności w standardowych testach mutagenności. Efekty toksyczne na rozwój zarodkowo-płodowy obserwowano wyłącznie przy dawkach toksycznych dla organizmu matki.¹⁸

Szczególnie istotne są obserwacje dotyczące układu sercowo-naczyniowego, gdzie bortezomib w wysokich dawkach powodował poważne zaburzenia hemodynamiczne. Należy jednak podkreślić, że efekty te obserwowano przy dawkach znacznie przekraczających zalecane dawki kliniczne i były one w dużej mierze odwracalne przy odpowiednim leczeniu.¹⁹

Ważnym spostrzeżeniem wynikającym z badań toksyczności wielocyklowej jest odwracalność większości obserwowanych zmian w narządach docelowych po zaprzestaniu leczenia. Świadczy to o potencjale regeneracyjnym tkanek i może mieć znaczenie w kontekście długoterminowego bezpieczeństwa stosowania bortezomibu.²⁰