Właściwości farmakokinetyczne
Bortezomib

Właściwości farmakokinetyczne bortezomibu

Bortezomib jest substancją aktywną stosowaną w leczeniu pacjentów ze szpiczakiem mnogim, która charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi. Zrozumienie tych właściwości ma kluczowe znaczenie dla optymalizacji terapii i zwiększenia jej skuteczności przy jednoczesnym minimalizowaniu działań niepożądanych.

Wchłanianie

Po jednorazowym dożylnym szybkim podaniu dawki 1,0 mg/m² pc. lub 1,3 mg/m² pc. (w bolusie) 11 pacjentom ze szpiczakiem mnogim i wartościami klirensu kreatyniny większymi od 50 ml/min, średnie po pierwszej dawce maksymalne osoczowe stężenia bortezomibu wynosiły odpowiednio 57 i 112 ng/ml. Po kolejnych dawkach średnie maksymalne stężenia osoczowe mieściły się w zakresie od 67 do 106 ng/ml dla dawki 1,0 mg/m² pc. i od 89 do 120 ng/ml dla dawki 1,3 mg/m² pc.¹

Przeprowadzono również porównanie parametrów farmakokinetycznych po podaniu podskórnym i dożylnym. Po szybkim dożylnym lub podskórnym podaniu dawki 1,3 mg/m² pc. pacjentom ze szpiczakiem mnogim (n = 14 w grupie dożylnej, n = 17 w grupie podskórnej), całkowity wpływ na organizm po podaniu powtórnej dawki (AUClast) był równy dla podania podskórnego i dożylnego. Jednak stężenie Cmax po podaniu podskórnym (20,4 ng/ml) było znacząco mniejsze niż po podaniu dożylnym (223 ng/ml). Średnia geometryczna wskaźnika AUClast wyniosła 0,99, a 90% przedziały ufności wyniosły 80,18%-122,80%.²

Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji (Vd) bortezomibu wynosiła od 1659 do 3294 l po jednorazowym i wielokrotnym podawaniu dożylnie dawek 1,0 mg/m² pc. lub 1,3 mg/m² pc. pacjentom ze szpiczakiem mnogim. Tak duża objętość dystrybucji sugeruje, że bortezomib ulega znaczącej dystrybucji do tkanek obwodowych.³

W badaniach in vitro, w przedziale stężeń bortezomibu od 0,01 do 1 μg/ml, stopień wiązania z białkami osocza krwi człowieka wynosił średnio 82,9%. Co istotne, frakcja bortezomibu związanego z białkami osocza nie była zależna od stężenia produktu, co wskazuje na brak nasycenia wiązań w badanym zakresie stężeń.⁴

Metabolizm

Bortezomib podlega metabolizmowi w organizmie ludzkim poprzez szereg przemian biochemicznych. Badania in vitro przeprowadzone na ludzkich mikrosomach wątrobowych oraz ludzkich izoenzymach cytochromu P450 uzyskanych metodą ekspresji cDNA wykazują, że bortezomib jest pierwotnie metabolizowany metodą oksydacji przez enzymy cytochromu P450: 3A4, 2C19 i 1A2.⁵

Głównym szlakiem metabolicznym jest deboronacja do dwóch metabolitów, które następnie podlegają hydroksylacji do kilku metabolitów. Co ważne z punktu widzenia aktywności terapeutycznej, deboronowane metabolity bortezomibu są nieaktywne jako inhibitory proteasomu 26S.⁶

Eliminacja

Średni okres półtrwania w fazie eliminacji (t₁/₂) bortezomibu podawanego w dawkach wielokrotnych wynosił od 40 do 193 godzin. Charakterystyczną cechą farmakokinetyki bortezomibu jest fakt, że lek eliminowany jest szybciej po podaniu pierwszej dawki niż po zastosowaniu kolejnych dawek.⁷

Średnie wartości klirensu całkowitego wynosiły 102 i 112 l/h po podaniu pierwszej dawki, odpowiednio dla dawek 1,0 mg/m² pc. i 1,3 mg/m² pc. oraz od 15 do 32 l/h i od 18 do 32 l/h po kolejnych dawkach, odpowiednio: 1,0 mg/m² pc. i 1,3 mg/m² pc. Ta znacząca różnica w klirensie między pierwszą a kolejnymi dawkami wskazuje na możliwą saturację szlaków eliminacji bortezomibu lub zmiany w dystrybucji leku po wielokrotnym podaniu.⁸

Parametry farmakokinetyczne w specjalnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę bortezomibu oceniano w badaniu Fazy I podczas pierwszego cyklu terapii u 61 pacjentów, głównie z guzami litymi i zaburzeniami czynności wątroby różnego stopnia, z zastosowaniem dawek bortezomibu w zakresie od 0,5 do 1,3 mg/m² pc.⁹

Porównując parametry farmakokinetyczne do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, łagodne zaburzenia czynności wątroby nie powodowały zmian znormalizowanego do dawki AUC bortezomibu. Natomiast znormalizowane do dawki średnie wartości AUC zwiększyły się o około 60% u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁰

Z uwagi na zwiększoną ekspozycję na bortezomib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, zalecana jest mniejsza dawka początkowa u tych pacjentów. Dodatkowo, tych pacjentów należy dokładnie obserwować pod kątem potencjalnych działań niepożądanych.¹¹

Zaburzenia czynności nerek

Przeprowadzono szczegółowe badanie farmakokinetyki bortezomibu u pacjentów z różnego stopnia nasileniem zaburzeń czynności nerek. Pacjenci byli klasyfikowani zgodnie z poziomem wartości klirensu kreatyniny (CrCL) do następujących grup:

• Prawidłowa czynność nerek (CrCL ≥ 60 ml/min/1,73 m² pc., n = 12)
• Łagodne zaburzenia czynności nerek (CrCL = 40-59 ml/min/1,73 m² pc., n = 10)
• Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (CrCL = 20-39 ml/min/1,73 m² pc., n = 9)
• Ciężkie zaburzenia czynności nerek (CrCL < 20 ml/min/1,73 m² pc., n = 3)

¹²

Do badania włączono również grupę pacjentów dializowanych, u których podawano lek po dializie (n = 8). Pacjentom podawano dożylnie dawki 0,7 do 1,3 mg/m² pc. bortezomibu dwa razy w tygodniu.¹³

Wyniki badania wykazały, że parametry farmakokinetyczne bortezomibu (znormalizowane względem dawki pole pod krzywą AUC i stężenie maksymalne Cmax) były porównywalne dla wszystkich grup pacjentów, niezależnie od stopnia niewydolności nerek. Wskazuje to, że modyfikacja dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna.¹⁴

Wpływ wieku na farmakokinetykę

Dzieci i młodzież

Właściwości farmakokinetyczne bortezomibu ustalono podając 104 dzieciom i młodzieży (2-16 lat) z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) lub ostrą białaczką mieloblastyczną (AML) dwa razy w tygodniu dawki 1,3 mg/m² pc. dożylnie w bolusie.¹⁵

Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetyki stwierdzono, że klirens bortezomibu zwiększał się wraz ze zwiększeniem powierzchni ciała (pc.). Średnia geometryczna (%CV) klirensu wyniosła 7,79 (25%) L/h/m², objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wyniosła 834 (39%) l/m², a okres półtrwania w fazie eliminacji wyniósł 100 (44%) godzin.¹⁶

Po skorygowaniu wpływu powierzchni ciała, inne parametry demograficzne, takie jak wiek, masa ciała i płeć, nie miały istotnego klinicznie wpływu na klirens bortezomibu. Co istotne, klirens bortezomibu skorygowany pod względem powierzchni ciała u dzieci i młodzieży był podobny do stwierdzonego u dorosłych.¹⁷

* Po skorygowaniu względem powierzchni ciała

Wnioski kliniczne

Bortezomib charakteryzuje się złożoną farmakokinetyką, która jest stosunkowo stabilna u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, niezależnie od ich nasilenia, co umożliwia stosowanie standardowych dawek u tych pacjentów. Z kolei u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, ze względu na zwiększoną ekspozycję na lek, zalecana jest modyfikacja dawkowania i ścisłe monitorowanie.¹⁸

Farmakokinetyka bortezomibu u dzieci i młodzieży jest porównywalna do obserwowanej u dorosłych po skorygowaniu względem powierzchni ciała, co sugeruje, że dawkowanie oparte na powierzchni ciała jest odpowiednie zarówno u dorosłych, jak i w populacji pediatrycznej.¹⁹

Znaczący spadek klirensu bortezomibu po wielokrotnym podaniu wskazuje na potencjalną kumulację leku lub zmiany w jego dystrybucji podczas długotrwałej terapii. Zjawisko to należy uwzględnić przy planowaniu schematów dawkowania i monitorowaniu pacjentów podczas leczenia.²⁰

Podobna biodostępność systemowa (AUC) bortezomibu po podaniu podskórnym i dożylnym, przy jednoczesnej redukcji szczytowego stężenia w osoczu (Cmax) po podaniu podskórnym, może mieć istotne implikacje kliniczne związane z profilem bezpieczeństwa i efektywnością terapii.²¹