Działania niepożądane
Bortezomib

Działania niepożądane bortezomibu – wprowadzenie

Bortezomib jest inhibitorem proteasomu stosowanym głównie w leczeniu szpiczaka mnogiego oraz chłoniaka z komórek płaszcza (MCL). Jako substancja o silnym działaniu przeciwnowotworowym, bortezomib charakteryzuje się specyficznym profilem bezpieczeństwa, który wymaga dokładnego monitorowania i odpowiedniego postępowania klinicznego. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę działań niepożądanych związanych ze stosowaniem tej substancji, ich częstości występowania oraz potencjalne zagrożenia dla pacjentów.¹

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bortezomib, niezależnie od zastosowanej postaci farmaceutycznej, wykazuje charakterystyczny profil bezpieczeństwa. Podczas terapii tym lekiem najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są: nudności, biegunka, zaparcia, wymioty, zmęczenie, gorączka, trombocytopenia, niedokrwistość, neutropenia, obwodowa neuropatia (w tym czuciowa), ból głowy, parestezje, zmniejszenie apetytu, duszność, wysypka, półpasiec i ból mięśni.²

Ciężkie działania niepożądane, raportowane niezbyt często, obejmują niewydolność serca, zespół rozpadu guza, nadciśnienie płucne, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii, ostre rozlane naciekowe choroby płuc, a rzadko neuropatię autonomiczną.³

Obwodowa neuropatia – poważne powikłanie terapii

Neuropatia obwodowa jest jednym z najistotniejszych działań niepożądanych bortezomibu, które może prowadzić do poważnych powikłań i wymagać modyfikacji dawkowania lub nawet przerwania leczenia. Może ona manifestować się jako neuropatia czuciowa, ruchowa lub mieszana czuciowo-ruchowa. Szczególnie istotnym aspektem jest częstość występowania tego powikłania w schematach złożonych, gdzie bortezomib jest stosowany w połączeniu z innymi lekami cytotoksycznymi.⁴

W badaniach klinicznych wykazano, że neuropatia obwodowa może wystąpić u aż 30% pacjentów leczonych schematem zawierającym bortezomib. Neuropatia stopnia ≥2 występuje u około 18% pacjentów, a stopnia ≥3 u około 8% pacjentów.⁵

Zaburzenia hematologiczne

Bortezomib powoduje istotne zaburzenia parametrów hematologicznych, które należą do bardzo często występujących działań niepożądanych. Obejmują one przede wszystkim:⁶

• Trombocytopenię – bardzo częste powikłanie mogące prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawień
• Neutropenię – zwiększającą ryzyko zakażeń, często z towarzyszącą gorączką neutropeniczną
• Niedokrwistość – prowadzącą do zmęczenia, osłabienia i duszności
• Leukopenię i limfopenię – zwiększające podatność na infekcje

⁷

U pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL) obserwuje się o ≥5% większą częstość hematologicznych działań niepożądanych w porównaniu z pacjentami ze szpiczakiem mnogim.⁸

Zaburzenia żołądka i jelit

Bortezomib powoduje liczne działania niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego, które znacząco wpływają na komfort życia pacjentów. Do najczęściej zgłaszanych należą:⁹

• Nudności i wymioty – bardzo często występujące, szczególnie w początkowej fazie terapii
• Biegunka – mogąca prowadzić do odwodnienia i zaburzeń elektrolitowych
• Zaparcia – trudne do leczenia konwencjonalnymi środkami przeczyszczającymi
• Ból brzucha (w tym ból żołądka i jelit)
• Zapalenie jamy ustnej – szczególnie u pacjentów z MCL
• Dysfagia – utrudniająca przyjmowanie pokarmów i płynów

¹⁰

Do niezbyt często występujących, ale poważnych powikłań żołądkowo-jelitowych należą: zapalenie trzustki (w tym przewlekłe), krwawe wymioty, niedrożność żołądka i jelit, zapalenie jelit oraz zapalenie jelita grubego (w tym spowodowane bakteriami Clostridium difficile).¹¹

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Zwiększona podatność na infekcje jest konsekwencją działania immunosupresyjnego bortezomibu oraz współistniejącej neutropenii. Najczęstsze infekcje obejmują:¹²

• Półpasiec (włącznie z postacią rozsianą i oczną) – szczególnie istotne powikłanie, wymagające profilaktyki przeciwwirusowej u pacjentów wysokiego ryzyka
• Zapalenie płuc – częściej u pacjentów z MCL
• Opryszczkę zwykłą
• Zakażenia grzybicze
• Zakażenia bakteryjne i wirusowe

¹³

Niezbyt często występują ciężkie powikłania infekcyjne, takie jak posocznica (w tym wstrząs septyczny), opryszczkowe zapalenie opon mózgowych i mózgu, oraz bakteriemia. U pacjentów z MCL raportowano również zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (WZW B).¹⁴ <sup data-drug="Bortezomib Adamed" data-section="Działania niepożądane" title="Dodatkowe działania niepożądane stwierdzone podczas stosowania terapii skojarzonej (VcR-CAP) to zakażenie WZW B (15

Wykazano, że profilaktyczne stosowanie leków przeciwwirusowych znacząco redukuje ryzyko wystąpienia półpaśca. U pacjentów z MCL, którzy nie otrzymali profilaktyki przeciwwirusowej, częstość półpaśca wynosiła 10,7% w porównaniu z 3,6% u pacjentów stosujących taką profilaktykę.¹⁶

Zaburzenia układu nerwowego

Poza omówioną wcześniej neuropatią obwodową, bortezomib może powodować szereg innych zaburzeń neurologicznych:¹⁷

• Ból głowy – często występujący objaw
• Zawroty głowy
• Parestezje – zaburzenia czucia objawiające się drętwieniem, mrowieniem
• Utrata świadomości (w tym omdlenie)
• Zaburzenia smaku
• Drżenie

¹⁸

Niezbyt często występują poważniejsze powikłania neurologiczne, takie jak: encefalopatia, zaburzenia pamięci, zaburzenia koordynacji móżdżkowej i równowagi, oraz zespół tylnej odwracalnej encefalopatii.¹⁹

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bortezomib może powodować różnorodne reakcje skórne, z których najczęstsze to:²⁰

• Wysypka
• Świąd
• Rumień
• Suchość skóry

²¹

Niezbyt często występują ciężkie reakcje skórne, takie jak: rumień wielopostaciowy, toksyczno-rozpływna nekroliza naskórka, zespół Stevensa-Johnsona i ostre neutrofilowe zapalenie skóry z gorączką, które mogą stanowić zagrożenie dla życia.²²

Zaburzenia serca i naczyniowe

Bortezomib może wywierać niekorzystny wpływ na układ sercowo-naczyniowy. Niezbyt często obserwuje się:²³

• Niewydolność serca (w tym lewej i prawej komory)
• Arytmie (w tym migotanie przedsionków)
• Tachykardię
• Bradykardię
• Dławicę piersiową
• Zapalenie osierdzia (w tym wysięk osierdziowy)

²⁴

Rzadko występujące, ale potencjalnie śmiertelne powikłania sercowe, obejmują: tamponadę serca, zatrzymanie krążenia i oddechu, oraz zawał mięśnia sercowego.²⁵

Zaburzenia naczyniowe obejmują przede wszystkim:²⁶

• Niedociśnienie (w tym ortostatyczne)
• Nadciśnienie

²⁷

Niezbyt często występują: zakrzepica żył głębokich, krwotoki, zakrzepowe zapalenie żył oraz zapaść krążeniowa.²⁸

Zaburzenia układu oddechowego

Wśród działań niepożądanych dotyczących układu oddechowego, najczęściej występują:²⁹

• Duszność
• Kaszel
• Krwawienie z nosa
• Zapalenie górnych i dolnych dróg oddechowych

³⁰

Do poważniejszych, niezbyt często występujących powikłań płucnych należą: zatorowość płucna, wysięk opłucnowy, obrzęk płuc, krwawienie pęcherzykowe, skurcz oskrzeli, niedotlenienie krwi i niedotlenienie narządów i tkanek.³¹

Rzadko występują zagrażające życiu powikłania, takie jak niewydolność oddechowa, zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), nadciśnienie płucne i śródmiąższowa choroba płuc.³²

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Nieprawidłowe wartości enzymów wątrobowych występują często w trakcie terapii bortezomibem. Niezbyt często obserwuje się hepatotoksyczność (w tym zaburzenia wątroby), zapalenie wątroby i cholestazę.³³

Zaburzenia metaboliczne i żywieniowe

Bortezomib często powoduje zaburzenia metaboliczne, z których najczęstsze to:³⁴

• Zmniejszenie apetytu – występujące bardzo często
• Odwodnienie
• Hipokaliemia
• Hiponatremia
• Hipokalcemia
• Nieprawidłowa glikemia

³⁵

Niezbyt często występuje zespół rozpadu guza – poważne powikłanie charakteryzujące się masywnym rozpadem komórek nowotworowych i uwolnieniem ich zawartości do krwioobiegu.³⁶

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Do bardzo często występujących objawów ogólnych należą:³⁷

• Gorączka
• Zmęczenie
• Astenia (osłabienie)

³⁸

Często występują również: obrzęki (w tym obwodowe), dreszcze, ból, złe samopoczucie.³⁹

Wiek pacjenta a działania niepożądane

Pacjenci w podeszłym wieku z MCL (≥65 lat) wykazują gorszą tolerancję na leczenie bortezomibem. W badaniach klinicznych wykazano, że u pacjentów w wieku od 65 do 74 lat oraz ≥75 lat, ciężkie zdarzenia niepożądane występowały częściej (68%) w porównaniu z pacjentami leczonymi schematem R-CHOP (42%).⁴⁰

Wznowienie leczenia

W przypadku wznowienia leczenia bortezomibem u pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego, którzy wcześniej przynajmniej częściowo odpowiedzieli na terapię, obserwowano podobny profil działań niepożądanych. Najczęściej raportowano: małopłytkowość (55%), neuropatię (40%), niedokrwistość (37%), biegunkę (35%) i zaparcia (28%). Neuropatię obwodową wszystkich stopni obserwowano u 40% pacjentów, a stopnia ≥3 u 8,5% pacjentów.⁴¹

Tabela częstości występowania działań niepożądanych bortezomibu

Wnioski i zalecenia kliniczne

Bortezomib jest skutecznym lekiem przeciwnowotworowym, jednak jego stosowanie wiąże się z szerokim spektrum działań niepożądanych, które mogą istotnie wpływać na jakość życia pacjentów oraz wymagać odpowiedniego postępowania klinicznego.⁴²

Najczęstsze działania niepożądane (występujące bardzo często) obejmują: zaburzenia hematologiczne (trombocytopenię, niedokrwistość, neutropenię), zaburzenia neurologiczne (neuropatię obwodową), zaburzenia żołądkowo-jelitowe (nudności, wymioty, biegunkę, zaparcia) oraz objawy ogólne (zmęczenie, gorączkę, astenię).⁴³

W celu minimalizacji ryzyka i odpowiedniego postępowania z działaniami niepożądanymi, zaleca się:

• Regularne monitorowanie morfologii krwi, zwłaszcza płytek krwi i neutrofilów
• Obserwację pacjenta pod kątem objawów neuropatii obwodowej i w razie potrzeby modyfikację dawki
• Profilaktykę przeciwwirusową, szczególnie u pacjentów z wywiadem półpaśca i u pacjentów z MCL
• Monitorowanie funkcji serca u pacjentów z czynnikami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych
• Odpowiednie nawodnienie i monitorowanie elektrolitów, zwłaszcza przy ryzyku zespołu rozpadu guza
• Szczególną ostrożność u pacjentów w podeszłym wieku, którzy wykazują gorszą tolerancję leczenia

Znajomość profilu bezpieczeństwa bortezomibu oraz wczesne rozpoznanie i odpowiednie postępowanie w przypadku działań niepożądanych są kluczowe dla bezpiecznego prowadzenia terapii i utrzymania jakości życia pacjentów leczonych tym lekiem.⁴⁴