Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Bortezomib

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania bortezomibu

Bortezomib, jako substancja stosowana w leczeniu szpiczaka mnogiego i chłoniaka z komórek płaszcza (MCL), wymaga zachowania szczególnych środków ostrożności podczas terapii. Leczenie powinno być prowadzone pod ścisłym nadzorem wykwalifikowanego personelu medycznego ze względu na potencjalne poważne działania niepożądane oraz konieczność odpowiedniego monitorowania pacjentów.¹

Przeciwwskazania podania dooponowego

Bezwzględnie zakazane jest podawanie bortezomibu drogą dooponową. Zgłaszano przypadki zgonów po przypadkowym podaniu leku tą drogą. Bortezomib w postaci proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 1 mg podaje się wyłącznie dożylnie, a w postaci o mocy 3,5 mg podaje się dożylnie lub podskórnie.²

Toksyczność hematologiczna

Leczenie bortezomibem bardzo często wiąże się z toksycznością hematologiczną, w tym małopłytkowością, neutropenią i niedokrwistością. Podczas terapii należy regularnie monitorować parametry morfologii krwi.³

Małopłytkowość ma charakter przemijający, z najmniejszą liczbą płytek krwi występującą w dniu 11. każdego cyklu leczenia, zazwyczaj z powrotem do wartości wyjściowych przed rozpoczęciem kolejnego cyklu. Nie stwierdzono oznak skumulowanej małopłytkowości. Najmniejsze obserwowane wartości płytek krwi wynosiły średnio 40% wartości początkowej w badaniach monoterapii szpiczaka mnogiego oraz 50% w badaniu MCL.⁴

U pacjentów z zaawansowanym szpiczakiem mnogim nasilenie małopłytkowości wykazuje korelację z liczbą płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia:

• U pacjentów z wartościami początkowymi mniejszymi niż 75 000/μl, u 90% podczas badania stwierdzano liczbę płytek krwi ≤ 25 000/μl, w tym u 14% pacjentów poniżej 10 000/μl.
• Przy wartościach początkowych większych niż 75 000/μl, tylko u 14% pacjentów stwierdzono liczbę płytek ≤ 25 000/μl w trakcie badania.⁵

U pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (badanie LYM-3002) częściej obserwowano (56,7% vs 5,8%) trombocytopenię stopnia ≥3 w grupie leczonej schematem VcR-CAP (bortezomib z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem) w porównaniu do grupy leczonej R-CHOP. Całkowita częstość zdarzeń krwotocznych oraz poważnych incydentów krwotocznych stopnia 3. i wyższych była jednak podobna w obu grupach. W grupie VcR-CAP, 22,5% pacjentów wymagało przetoczeń płytek krwi w porównaniu do 2,9% pacjentów w grupie R-CHOP.⁶

W trakcie leczenia bortezomibem obserwowano przypadki krwawień żołądkowo-jelitowych i śródmózgowych, dlatego przed każdym podaniem leku należy kontrolować liczbę płytek krwi. Leczenie należy przerwać w przypadku zmniejszenia liczby płytek poniżej 25 000/μl lub ≤ 30 000/μl w przypadku skojarzenia z melfalanem i prednizonem.⁷

U pacjentów z małopłytkowością należy starannie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka, szczególnie u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką małopłytkowością oraz czynnikami ryzyka krwawienia. W razie wskazań klinicznych można rozważyć przetoczenie koncentratu płytek krwi.⁸

U pacjentów z MCL obserwowano także przemijającą neutropenię odwracalną między cyklami, bez dowodów na kumulację neutropenii. Liczba neutrofilów była najmniejsza w dniu 11. każdego cyklu leczenia i zwykle wracała do normy w kolejnym cyklu. Ze względu na zwiększone ryzyko zakażeń u pacjentów z neutropenią, należy ich uważnie obserwować w celu wykrycia objawów infekcji oraz niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie.⁹

W badaniu LYM-3002 czynniki stymulujące kolonię granulocytów stosowano u 78% pacjentów w grupie VcR-CAP i 61% pacjentów w grupie R-CHOP. W przypadku powtarzających się opóźnień w podaniu cyklu leczenia należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie czynników stymulujących kolonię granulocytów.¹⁰

Neuropatia obwodowa

Bardzo często leczenie bortezomibem wiąże się z występowaniem neuropatii obwodowej, głównie czuciowej. Obserwowano również przypadki ciężkiej neuropatii ruchowej, występującej z towarzyszącą jej lub nie neuropatią czuciową. Ryzyko wystąpienia neuropatii obwodowej zwiększa się już na wczesnym etapie leczenia, a jej największe nasilenie obserwowano w piątym cyklu terapii.¹¹

Pacjenci powinni być uważnie monitorowani pod kątem następujących objawów neuropatii:

• uczucie pieczenia
• hiperestezja (nadwrażliwość na bodźce)
• hipoestezja (zmniejszona wrażliwość na bodźce)
• parestezje (nieprawidłowe odczucia czuciowe)
• uczucie dyskomfortu
• ból neuropatyczny
• osłabienie¹²

W badaniu klinicznym III fazy, które porównywało podawanie bortezomibu w postaci dożylnej z podskórną, częstość występowania neuropatii obwodowej stopnia ≥2 wynosiła 24% w grupie wstrzyknięć podskórnych i 41% w grupie wstrzyknięć dożylnych (p=0,0124). Neuropatia obwodowa stopnia ≥3 wystąpiła u 6% pacjentów w grupie terapii podskórnej w porównaniu z 16% w grupie terapii dożylnej (p=0,0264).¹³

W przypadku wystąpienia nowych objawów neuropatii lub pogorszenia już istniejących, pacjent powinien zostać poddany badaniu neurologicznemu. Może być konieczna modyfikacja dawki, schematu podawania lub zmiana drogi podania na podskórną. Stosowano różne metody leczenia neuropatii, w tym leczenie objawowe.¹⁴

Należy rozważyć wczesną i regularną obserwację objawów neuropatii oraz ocenę neurologiczną u pacjentów otrzymujących bortezomib w skojarzeniu z produktami leczniczymi również związanymi z ryzykiem wystąpienia neuropatii (np. talidomid). W takich przypadkach należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia.¹⁵

Poza neuropatią obwodową, także neuropatia autonomicznego układu nerwowego może przyczyniać się do występowania niektórych działań niepożądanych, takich jak niedociśnienie ortostatyczne i ciężkie zaparcia z niedrożnością jelit. Dane dotyczące neuropatii autonomicznej i jej wpływu na wymienione działania niepożądane są jednak ograniczone.¹⁶

Reaktywacja wirusa półpaśca i zakażenia HBV

U pacjentów przyjmujących bortezomib zaleca się profilaktykę przeciwwirusową ze względu na zwiększone ryzyko reaktywacji wirusa półpaśca. W badaniu klinicznym III fazy u pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim całkowita częstość reaktywacji wirusa półpaśca była wyższa w grupie pacjentów leczonych bortezomibem + melfalan + prednizon w porównaniu z grupą otrzymującą melfalan + prednizon (odpowiednio 14% vs 4%).¹⁷

U pacjentów z MCL (badanie LYM-3002) częstość zakażenia wirusem półpaśca wyniosła 6,7% w grupie otrzymującej schemat VcR-CAP i 1,2% w grupie R-CHOP.¹⁸

Gdy rytuksymab stosowany jest w skojarzeniu z bortezomibem, przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać badanie przesiewowe w kierunku zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) u pacjentów z grupy ryzyka. Nosiciele HBV oraz pacjenci z HBV w wywiadzie powinni być ściśle monitorowani pod kątem objawów klinicznych i laboratoryjnych wskazujących na aktywne zakażenie HBV w trakcie i po zakończeniu terapii skojarzonej. Należy rozważyć profilaktykę przeciwwirusową.¹⁹

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)

U pacjentów leczonych bortezomibem bardzo rzadko stwierdzano przypadki zakażenia wirusem Johna Cunninghama (JC), prowadzące do rozwoju postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) i zgonu. Pacjenci z rozpoznaniem PML otrzymywali wcześniej lub jednocześnie leczenie immunosupresyjne. Większość przypadków PML rozpoznano w ciągu 12 miesięcy od podania pierwszej dawki bortezomibu.²⁰

Jako część diagnostyki różnicowej zaburzeń OUN należy regularnie oceniać stan pacjentów pod kątem nowych lub nasilających się objawów neurologicznych, które mogą sugerować PML. W przypadku podejrzenia PML, pacjenta należy skierować do specjalisty oraz wykonać odpowiednią diagnostykę. W razie potwierdzenia rozpoznania PML, leczenie bortezomibem należy przerwać.²¹

Działanie toksyczne na przewód pokarmowy

Podczas leczenia bortezomibem bardzo często występują objawy toksyczności ze strony przewodu pokarmowego, takie jak nudności, biegunka, wymioty i zaparcia. Obserwowano również niezbyt częste przypadki niedrożności jelit. Z tego względu pacjenci z zaparciami powinni być uważnie monitorowani.²²

Niedociśnienie ortostatyczne

Leczeniu bortezomibem często towarzyszy hipotonia ortostatyczna/niedociśnienie zależne od pozycji ciała. Większość działań niepożądanych obserwowanych w trakcie leczenia ma nasilenie łagodne do umiarkowanego. Pacjenci, u których podczas leczenia bortezomibem (podawanym dożylnie) występowało niedociśnienie ortostatyczne, przed rozpoczęciem leczenia zazwyczaj nie zgłaszali takich objawów.²³

U większości pacjentów wymagane jest leczenie niedociśnienia ortostatycznego. U niektórych z nich występowały epizody omdlenia. Hipotonia ortostatyczna/niedociśnienie zależne od pozycji ciała nie są ściśle związane z wlewem bortezomibu w bolusie. Mechanizm tego zjawiska nie jest w pełni wyjaśniony, ale prawdopodobnie częściowo wynika z neuropatii układu autonomicznego.²⁴

Neuropatia układu autonomicznego może być związana z podawaniem bortezomibu lub lek może nasilać już istniejące schorzenia, takie jak neuropatia cukrzycowa czy amyloidowa. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z omdleniami w wywiadzie, otrzymujących leki mogące powodować niedociśnienie, lub odwodnionych z powodu nawracających biegunek lub wymiotów.²⁵

W leczeniu niedociśnienia ortostatycznego może być konieczne dostosowanie dawek leków przeciwnadciśnieniowych, ponowne nawodnienie pacjenta, podanie mineralokortykosteroidów i/lub sympatykomimetyków. Pacjentów należy poinformować o konieczności zgłoszenia lekarzowi takich objawów jak zawroty głowy, zamroczenie czy okresowo występujące omdlenia.²⁶

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES)

U pacjentów leczonych bortezomibem zgłaszano przypadki zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES). Jest to rzadki, często odwracalny, szybko rozwijający się stan neurologiczny, który może manifestować się następującymi objawami: napady drgawkowe, nadciśnienie, bóle głowy, letarg, splątanie, ślepota i inne zaburzenia widzenia oraz zaburzenia neurologiczne.²⁷

Rozpoznanie należy potwierdzić metodami obrazowania mózgu, najlepiej rezonansem magnetycznym (MRI). W przypadku wystąpienia PRES, zaleca się przerwanie leczenia bortezomibem.²⁸

Niewydolność serca

Podczas leczenia bortezomibem obserwowano przypadki ostrego rozwoju lub zaostrzenia zastoinowej niewydolności serca i/lub wystąpienia zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory serca. Zatrzymanie płynów może być czynnikiem predysponującym do wystąpienia objawów niewydolności serca. Pacjentów z chorobą serca lub czynnikami ryzyka jej wystąpienia należy ściśle monitorować.²⁹

Choroby płuc

U pacjentów otrzymujących bortezomib rzadko zgłaszano przypadki ostrych chorób płuc z tworzeniem się rozlanych nacieków o nieznanej etiologii, takich jak zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc, nacieki w płucach oraz zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). Niektóre z tych przypadków kończyły się zgonem pacjentów.³⁰

Zaleca się wykonanie RTG klatki piersiowej przed rozpoczęciem leczenia w celu określenia stanu wyjściowego do oceny potencjalnych zmian w płucach po leczeniu. W przypadku pojawienia się nowych lub nasilenia istniejących objawów ze strony układu oddechowego (np. kaszel, duszność) należy niezwłocznie przeprowadzić diagnostykę i wdrożyć odpowiednie leczenie. Przed kontynuowaniem terapii bortezomibem należy starannie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka.³¹

W badaniu klinicznym dwóch pacjentów (z dwóch) otrzymujących dużą dawkę cytarabiny (2 g/m² na dobę) w ciągłym wlewie przez 24 godziny równocześnie z daunorubicyną i bortezomibem z powodu nawrotu ostrej białaczki szpikowej zmarło w wyniku ARDS we wczesnym etapie terapii. Dlatego nie zaleca się takiego leczenia skojarzonego z dużą dawką cytarabiny (2 g/m² na dobę) w ciągłym wlewie przez 24 godziny.³²

Zaburzenia czynności nerek i wątroby

Powikłania dotyczące nerek są częste u pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy uważnie obserwować.³³

Bortezomib jest metabolizowany przy udziale enzymów wątrobowych. Całkowite narażenie na bortezomib zwiększa się u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Tym pacjentom należy podawać zmniejszone dawki bortezomibu i dokładnie monitorować pod kątem wystąpienia objawów toksyczności.³⁴

U pacjentów otrzymujących bortezomib i inne leki z powodu poważnych chorób współistniejących, w rzadkich przypadkach obserwowano niewydolność wątroby. Inne obserwowane zaburzenia wątrobowe obejmowały zwiększenie stężenia enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemię oraz zapalenie wątroby. Zmiany te mogą być odwracalne po odstawieniu bortezomibu.³⁵

Zespół rozpadu guza

Ponieważ bortezomib jest lekiem cytotoksycznym i może gwałtownie zabijać nowotworowe komórki plazmatyczne i komórki MCL, mogą wystąpić powikłania w postaci zespołu rozpadu guza. Ryzyko jest szczególnie wysokie u pacjentów, u których przed leczeniem masa nowotworu była duża. Pacjentów tych należy uważnie monitorować i podjąć odpowiednie środki ostrożności.³⁶

Drgawki

Niezbyt często zgłaszano występowanie drgawek u pacjentów, u których wcześniej nie stwierdzano drgawek ani padaczki. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których występują czynniki ryzyka rozwoju drgawek.³⁷

Skojarzone stosowanie produktów leczniczych

Należy ściśle obserwować pacjentów, którym bortezomib podaje się w skojarzeniu z silnie działającymi inhibitorami CYP3A4. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania bortezomibu w skojarzeniu z substratami CYP3A4 lub CYP2C19.³⁸

U pacjentów przyjmujących jednocześnie doustne leki przeciwcukrzycowe należy potwierdzić prawidłowe parametry czynności wątroby i zachować ostrożność.³⁹

Reakcje związane z kompleksami immunologicznymi

Niezbyt często obserwowano potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi, takie jak reakcje typu choroby posurowiczej, zapalenie wielostawowe z towarzyszącą wysypką oraz proliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji należy odstawić bortezomib.⁴⁰

Badania elektrokardiograficzne

W badaniach klinicznych stwierdzono pojedyncze przypadki wydłużenia odstępu QT, jednakże nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego.⁴¹