Właściwości farmakodynamiczne

Rywaroksaban, będący substancją aktywną leku Xiltess, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako substancje przeciwzakrzepowe, bezpośrednie inhibitory czynnika Xa (kod ATC: B01AF01). Charakteryzuje się specyficznym mechanizmem działania oraz wykazuje określony profil farmakodynamiczny w organizmie człowieka.¹

Mechanizm działania

Rywaroksaban jest wysoce wybiórczym, bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa, który charakteryzuje się dobrą biodostępnością po podaniu doustnym. Jego działanie polega na hamowaniu aktywności czynnika Xa, co prowadzi do przerwania zarówno wewnątrz- jak i zewnątrzpochodnej drogi kaskady krzepnięcia krwi. W konsekwencji następuje zahamowanie wytwarzania trombiny oraz powstawania zakrzepu. Istotną cechą rywaroksabanu jest to, że nie hamuje bezpośrednio trombiny (aktywowanego czynnika II), a także nie wykazano jego wpływu na płytki krwi.²

Efekty farmakodynamiczne

U ludzi hamowanie aktywności czynnika Xa przez rywaroksaban wykazuje zależność od dawki. Lek wpływa na czas protrombinowy (PT) również w sposób zależny od dawki. Przy oznaczaniu PT z wykorzystaniem odczynnika Neoplastin, obserwuje się ścisłą korelację ze stężeniem substancji czynnej w osoczu krwi (wartość r = 0,98). Należy podkreślić, że zastosowanie innych odczynników może prowadzić do odmiennych wyników. Wyniki PT powinny być podawane w sekundach, a nie w postaci Międzynarodowego Współczynnika Znormalizowanego (INR), ponieważ INR jest zwalidowany wyłącznie dla kumaryn i nie może być stosowany do oceny działania innych antykoagulantów.³

Wartości PT dla różnych wskazań

W przypadku pacjentów otrzymujących rywaroksaban w leczeniu zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz w profilaktyce ich nawrotów, wartości PT (mierzone odczynnikiem Neoplastin) dla 5/95 percentyli, w okresie 2-4 godzin po przyjęciu tabletki (maksymalne działanie) wynoszą:

• dla dawki 15 mg dwa razy na dobę: od 17 do 32 sekund
• dla dawki 20 mg raz na dobę: od 15 do 30 sekund

W najniższym punkcie stężenia (8-16 godzin po przyjęciu tabletki) wartości PT dla 5/95 percentyli wynoszą:

• dla dawki 15 mg dwa razy na dobę: od 14 do 24 sekund
• dla dawki 20 mg raz na dobę (18-30 godzin po przyjęciu): od 13 do 20 sekund

⁴

U pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową, otrzymujących rywaroksaban w ramach profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej, wartości PT (Neoplastin) dla 5/95 percentyli w okresie 1-4 godzin po przyjęciu tabletki (maksymalne działanie) wynoszą:

• dla dawki 20 mg raz na dobę: od 14 do 40 sekund
• dla dawki 15 mg raz na dobę (u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek): od 10 do 50 sekund

W najniższym punkcie stężenia (16-36 godzin po przyjęciu tabletki) wartości dla 5/95 percentyli wynoszą:

• dla dawki 20 mg raz na dobę: od 12 do 26 sekund
• dla dawki 15 mg raz na dobę (u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek): od 12 do 26 sekund

⁵

Odwracanie farmakodynamiki

W badaniu farmakologicznym przeprowadzonym u zdrowych osób dorosłych (n=22) oceniano możliwość odwracania działania farmakodynamicznego rywaroksabanu przy użyciu jednokrotnych dawek (50 j.m./kg) koncentratów czynników zespołu protrombiny (PCC):

• 3-czynnikowy PCC (zawierający czynniki II, IX i X) – skracał średnie wartości PT (Neoplastin) o około 1,0 sekundę w ciągu 30 minut
• 4-czynnikowy PCC (zawierający czynniki II, VII, IX i X) – powodował skrócenie PT o około 3,5 sekundy

Należy zaznaczyć, że 3-czynnikowy PCC, pomimo słabszego wpływu na PT, wykazywał silniejsze i szybsze działanie w zakresie odwracania zmian w endogennym wytwarzaniu trombiny.⁶

Inne testy koagulologiczne

Poza wpływem na PT, rywaroksaban wydłuża również czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) oraz HepTest w sposób zależny od dawki. Należy jednak podkreślić, że nie zaleca się stosowania tych badań do oceny działania farmakodynamicznego rywaroksabanu. W codziennej praktyce klinicznej nie ma potrzeby rutynowego monitorowania parametrów układu krzepnięcia podczas leczenia rywaroksabanem. Jednakże w przypadku wskazań klinicznych stężenie rywaroksabanu może być zmierzone za pomocą skalibrowanego ilościowego testu anty-Xa.⁷

Właściwości farmakodynamiczne u dzieci i młodzieży

W populacji pediatrycznej obserwuje się ścisłą korelację między stężeniem rywaroksabanu w osoczu a wynikami testów:

• PT (z użyciem odczynnika Neoplastin)
• aPTT (czas częściowej tromboplastyny po aktywacji)
• test anty-Xa (przy użyciu skalibrowanego testu ilościowego)

Korelacja między testem anty-Xa a stężeniami w osoczu ma charakter liniowy, z nachyleniem bliskim 1. Mogą jednak występować indywidualne rozbieżności w postaci większych lub mniejszych wartości anty-Xa w porównaniu z odpowiadającymi im stężeniami w osoczu. Podobnie jak u dorosłych, w rutynowej praktyce klinicznej nie ma potrzeby monitorowania parametrów krzepliwości podczas leczenia rywaroksabanem. W przypadku wskazań klinicznych stężenie rywaroksabanu może być mierzone skalibrowanymi testami ilościowymi anty-Xa (wyrażonymi w μg/L). Przy stosowaniu testu anty-Xa do ilościowego oznaczania stężeń rywaroksabanu u dzieci należy uwzględnić dolną granicę oznaczalności. Nie ustalono wartości progowej dla zdarzeń dotyczących skuteczności lub bezpieczeństwa stosowania.⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową

Program badań klinicznych rywaroksabanu został zaprojektowany w celu wykazania skuteczności substancji w profilaktyce udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową.⁹

Główne badanie ROCKET AF zostało przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby i objęło 14 264 pacjentów, których przydzielono do dwóch grup:

• grupa otrzymująca rywaroksaban w dawce 20 mg raz na dobę (lub 15 mg raz na dobę u pacjentów z klirensem kreatyniny 30-49 mL/min)
• grupa otrzymująca warfarynę w dawce zwiększanej do docelowego INR wynoszącego 2,5 (zakres terapeutyczny 2,0-3,0)

Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 19 miesięcy, natomiast całkowity czas leczenia sięgał do 41 miesięcy. W badaniu 34,9% pacjentów było leczonych kwasem acetylosalicylowym, a 11,4% otrzymywało leki przeciwarytmiczne klasy III, w tym amiodaron.¹⁰

Badanie wykazało, że rywaroksaban był równoważny warfarynie w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego złożonego z udaru mózgu i zatorowości systemowej poza OUN (ośrodkowy układ nerwowy). W analizie w grupach wyodrębnionych zgodnie z protokołem badania (pacjenci otrzymujący leczenie), udar bądź zatorowość systemowa wystąpiły u:

• 188 pacjentów otrzymujących rywaroksaban (1,71% na rok)
• 241 pacjentów otrzymujących warfarynę (2,16% na rok)

Współczynnik ryzyka (HR) wyniósł 0,79; 95% CI: 0,66-0,96; p < 0,001 dla równoważności.<sup data-drug="Xiltess" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rywaroksaban był równoważny warfarynie w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego złożonego z udaru mózgu i zatorowości systemowej poza OUN (ośrodkowy układ nerwowy). Analiza w grupach wyodrębnionych zgodnie z protokołem badania otrzymujących leczenie, udar bądź zatorowość systemowa wystąpiły u 188 pacjentów otrzymujących rywaroksaban (1,71% na rok) i u 241 pacjentów otrzymujących warfarynę (2,16% na rok) (HR [współczynnik ryzyka] 0,79; 95% CI: 0,66-0,96; p 11

W analizie zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ITT), obejmującej wszystkich zrandomizowanych pacjentów, pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u:

• 269 pacjentów otrzymujących rywaroksaban (2,12% na rok)
• 306 pacjentów otrzymujących warfarynę (2,42% na rok)

Współczynnik ryzyka (HR) wyniósł 0,88; 95% CI: 0,74-1,03; p < 0,001 dla równoważności; p=0,117 dla nadrzędności.<sup data-drug="Xiltess" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pośród wszystkich zrandomizowanych pacjentów analizowanych zgodnie z ITT (w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem), pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u 269 pacjentów otrzymujących rywaroksaban (2,12% na rok) i u 306 pacjentów otrzymujących warfarynę (2,42% na rok) (HR [współczynnik ryzyka] 0,88; 95% CI: 0,74-1,03; p 12

Wartości INR u pacjentów z grupy warfaryny mieściły się w przedziale terapeutycznym (2,0-3,0) średnio w 55% czasu przyjmowania leku (mediana 58%; przedział międzykwartylowy 43-71%). Przy podziale ośrodków na równe kwartyle ze względu na poziom kontroli TTR (Time In Target INR Range – odsetek czasu, przez który INR mieści się w przedziale terapeutycznym 2,0-3,0), efekt działania rywaroksabanu nie różnił się pomiędzy kwartylami (p=0,74 dla interakcji). W obrębie kwartylu ośrodków o najwyższej kontroli, współczynnik ryzyka dla rywaroksabanu w porównaniu z warfaryną wyniósł 0,74 (95% CI: 0,49-1,12).¹³

Częstość występowania głównego kryterium bezpieczeństwa (poważne i inne niż poważne klinicznie istotne krwawienia) była podobna dla obu grup leczenia.¹⁴