Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu

Rywaroksaban jest substancją czynną leku Xiltess (15 mg, tabletki powlekane), która charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym zarówno u dorosłych, jak i w populacji pediatrycznej. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych ze szczególnym uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji tego leku, a także różnic w farmakokinetyce w określonych populacjach pacjentów.¹

Wchłanianie i biodostępność

Rywaroksaban charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) w czasie 2-4 godzin po przyjęciu tabletki. Stopień wchłaniania jest niemal całkowity, a biodostępność leku jest zależna od dawki i warunków przyjmowania.²

W przypadku tabletek 2,5 mg i 10 mg biodostępność jest wysoka (80-100%) niezależnie od przyjmowania na czczo czy z posiłkiem. Przyjmowanie tych dawek z pokarmem nie wpływa na wartość AUC (pole pod krzywą stężenia) ani Cmax.³

Dla tabletki 20 mg biodostępność przy przyjmowaniu na czczo wynosi 66% z powodu zmniejszonego stopnia wchłaniania. Jednakże przyjmowanie tej dawki po posiłku zwiększa średnią wartość AUC o 39% w porównaniu do przyjmowania na czczo, co wskazuje na niemal całkowite wchłanianie i wysoką biodostępność po podaniu doustnym w takich warunkach.⁴

Dawki 15 mg i 20 mg rywaroksabanu powinny być przyjmowane z posiłkiem, co zapewnia odpowiednią biodostępność leku.⁵

Farmakokinetyka rywaroksabanu jest prawie liniowa dla dawek do około 15 mg przyjmowanych raz na dobę na czczo. Przy przyjmowaniu po posiłku, tabletki 10 mg, 15 mg i 20 mg wykazują proporcjonalność do dawki. Przy większych dawkach obserwuje się ograniczenie wchłaniania, co skutkuje zmniejszoną biodostępnością i współczynnikiem wchłaniania wraz ze wzrostem dawki.⁶

Zmienność farmakokinetyki rywaroksabanu jest umiarkowana, ze zmiennością osobniczą (CV%) wynoszącą od 30% do 40%.⁷

Wpływ miejsca uwalniania w przewodzie pokarmowym

Absorpcja rywaroksabanu wykazuje zależność od miejsca uwalniania leku w przewodzie pokarmowym. Uwalnianie granulatu rywaroksabanu w proksymalnym odcinku jelita cienkiego powoduje 29% i 56% zmniejszenie odpowiednio AUC i Cmax w porównaniu z tabletką. Ekspozycja jest jeszcze bardziej zmniejszona, gdy lek jest uwalniany w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej.⁸

Z tego powodu należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, ponieważ może to skutkować zmniejszonym wchłanianiem i powiązaną ekspozycją na lek.⁹

Alternatywne sposoby podawania

Dostępność biologiczna (AUC i Cmax) 20 mg rywaroksabanu podawanego w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej w przecierze jabłkowym lub wodnej zawiesinie podawanej przez zgłębnik żołądkowy, z następnie przyjętym płynnym posiłkiem, jest porównywalna do podania całej tabletki.¹⁰

Wyniki te dotyczące dostępności biologicznej mają prawdopodobnie zastosowanie również dla mniejszych dawek rywaroksabanu, biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny tego leku.¹¹

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

W populacji pediatrycznej rywaroksaban podawany jest w postaci tabletki lub zawiesiny doustnej podczas lub niedługo po karmieniu/posiłku, wraz z typową porcją płynu, co zapewnia niezawodne przyjęcie dawki.¹²

Podobnie jak u dorosłych, lek jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym w postaci tabletki lub granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej. Nie zaobserwowano różnic w szybkości ani stopniu wchłaniania między tymi dwiema postaciami leku.¹³

Dla zwiększanych dawek (w mg/kg masy ciała) stwierdzono zmniejszenie względnej biodostępności, co sugeruje ograniczenia wchłaniania dla większych dawek, nawet przy przyjmowaniu razem z posiłkiem.¹⁴

Tabletkę rywaroksabanu 15 mg należy przyjmować podczas karmienia lub z posiłkiem, co dotyczy również populacji pediatrycznej.¹⁵

Dystrybucja

U osób dorosłych rywaroksaban w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, w około 92% do 95%, głównie z albuminami. Objętość dystrybucji jest umiarkowana, a objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów.¹⁶

W populacji pediatrycznej nie są dostępne specyficzne dane dotyczące wiązania rywaroksabanu z białkami osocza ani dane farmakokinetyczne po podaniu dożylnym.¹⁷

Objętość dystrybucji (Vss) szacowana poprzez modelowanie populacyjne PK u dzieci (w wieku od 0 do <18 lat) po podaniu doustnym rywaroksabanu jest zależna od masy ciała i może być opisana funkcją allometryczną, ze średnią wartością 113 L dla osoby o masie ciała 82,8 kg.<sup data-drug="Xiltess" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Vss szacowane poprzez modelowanie populacyjne PK u dzieci (zakres wieku od 0 do 18

Metabolizm i eliminacja

U osób dorosłych około 2/3 podanej dawki rywaroksabanu podlega przemianom metabolicznym, z czego połowa jest wydalana przez nerki, a druga połowa z kałem. Pozostała 1/3 dawki, w postaci niezmienionego związku, jest wydalana przez nerki z moczem, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe.¹⁹

Rywaroksaban jest metabolizowany przez CYP3A4, CYP2J2 oraz w niezależnych od CYP przemianach. Główne mechanizmy biotransformacji obejmują:²⁰

• Oksydacyjny rozkład części morfolinonowej
• Hydrolizę wiązań amidowych

W badaniach przeprowadzonych in vitro wykazano, że rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz Bcrp (ang. Bcrp – breast cancer resistance protein).²¹

Rywaroksaban w niezmienionej postaci jest najważniejszym związkiem obecnym w ludzkim osoczu; nie występuje ani główny, ani aktywny krążący metabolit.²²

Klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 L/h, co wskazuje, że rywaroksaban można uznać za substancję o małym klirensie. Po dożylnym podaniu dawki 1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny.²³

Po doustnym podaniu eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania. Eliminacja rywaroksabanu z osocza następuje z końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 5 do 9 godzin u młodych osób, a u osób w podeszłym wieku ten okres jest dłuższy i wynosi od 11 do 13 godzin.²⁴

Metabolizm i eliminacja u dzieci

Specyficzne dane dotyczące metabolizmu u dzieci nie są dostępne, podobnie jak dane farmakokinetyczne po podaniu dożylnym rywaroksabanu w tej grupie wiekowej.²⁵

Klirens (CL) szacowany poprzez modelowanie populacyjne PK u dzieci (w wieku od 0 do <18 lat) po podaniu doustnym rywaroksabanu jest zależny od masy ciała i może być opisany funkcją allometryczną, ze średnią wartością 8 L/h dla osoby o masie ciała 82,8 kg.<sup data-drug="Xiltess" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Klirens (CL) szacowany poprzez modelowanie populacyjne PK u dzieci (zakres wieku od 0 do 26

Wartości średniej geometrycznej dla okresów półtrwania w fazie dyspozycji (t1/2) szacowane poprzez modelowanie populacyjne PK zmniejszają się wraz z młodszym wiekiem i wynoszą:²⁷

• 4,2 h u młodzieży
• około 3 h u dzieci w wieku 2-12 lat
• 1,9 h u dzieci w wieku od 0,5 roku do poniżej 2 lat
• 1,6 h u dzieci poniżej 0,5 roku

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych populacjach

Różnice płciowe

U osób dorosłych nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej.²⁸

Analiza eksploracyjna nie wykazała istotnych różnic w ekspozycji na rywaroksaban między dziećmi płci męskiej a żeńskiej.²⁹

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku stwierdzono większe stężenia leku w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi. Średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) były około 1,5-krotnie większe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Nie ma jednak potrzeby modyfikacji dawkowania w tej grupie pacjentów.³⁰

Różnice w masie ciała

U osób dorosłych dla skrajnych wartości masy ciała (<50 kg lub >120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby zmiany dawkowania z tego powodu.<sup data-drug="Xiltess" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U osób dorosłych dla skrajnych wartości masy ciała ( 120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby zmiany dawkowania.”>31

U dzieci dawki rywaroksabanu są ustalane w oparciu o masę ciała. Analiza eksploracyjna nie wykazała istotnego wpływu niedoboru wagi lub otyłości na ekspozycję na rywaroksaban w populacji pediatrycznej.³²

Różnice między grupami etnicznymi

U osób dorosłych nie obserwowano żadnych istotnych klinicznie różnic w zakresie farmakokinetycznych i farmakodynamicznych właściwości rywaroksabanu pomiędzy pacjentami należącymi do rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej lub chińskiej.³³

Również w populacji pediatrycznej analiza eksploracyjna nie wykazała istotnych różnic w ekspozycji na rywaroksaban u dzieci pochodzenia japońskiego, chińskiego lub azjatyckiego poza Japonią i Chinami w porównaniu z odpowiednią ogólną populacją dzieci i młodzieży.³⁴

Zaburzenia czynności wątroby

U dorosłych pacjentów z marskością wątroby przebiegającą z łagodnym zaburzeniem jej czynności (stopień A wg klasyfikacji Child Pugh) stwierdzono jedynie niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych rywaroksabanu. Obserwowano średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC rywaroksabanu, które było prawie porównywalne do wyników w odpowiadającej im zdrowej grupie kontrolnej.³⁵

U pacjentów z marskością wątroby i umiarkowanym zaburzeniem jej czynności (stopień B wg klasyfikacji Child Pugh) stwierdzono znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników. Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była 2,6-krotnie większa. U pacjentów z tej grupy, podobnie jak u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, stwierdzano zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki.³⁶

W porównaniu do zdrowych ochotników, zahamowanie aktywności czynnika Xa było 2,6-krotnie silniejsze u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby, a czas protrombinowy (PT) był 2,1-krotnie bardziej wydłużony. Pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby byli bardziej podatni na działanie rywaroksabanu, co objawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD (farmakokinetyczno/farmakodynamicznej) pomiędzy stężeniem i PT.³⁷

Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.³⁸

Stosowanie produktu Xiltess, 15 mg jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh.³⁹

Nie ma danych klinicznych dotyczących dzieci z zaburzeniami czynności wątroby.⁴⁰

Zaburzenia czynności nerek

U osób dorosłych zwiększenie ekspozycji na rywaroksaban było skorelowane ze stopniem zaburzenia czynności nerek, co oceniano na podstawie oznaczeń klirensu kreatyniny. U pacjentów z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek obserwowano następujące efekty:⁴¹

• Łagodne zaburzenie (klirens kreatyniny 50-80 mL/minutę): 1,4-krotny wzrost stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC), 1,5-krotnie silniejsze zahamowanie aktywności czynnika Xa, 1,3-krotnie bardziej wydłużony PT
• Umiarkowane zaburzenie (klirens kreatyniny 30-49 mL/minutę): 1,5-krotny wzrost stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC), 1,9-krotnie silniejsze zahamowanie aktywności czynnika Xa, 2,2-krotnie bardziej wydłużony PT
• Ciężkie zaburzenie (klirens kreatyniny 15-29 mL/minutę): 1,6-krotny wzrost stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC), 2-krotnie silniejsze zahamowanie aktywności czynnika Xa, 2,4-krotnie bardziej wydłużony PT

⁴²

Brak jest danych pochodzących od pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/minutę.<sup data-drug="Xiltess" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Brak jest danych pochodzących od pacjentów z klirensem kreatyniny 43

Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi nie należy spodziewać się, że rywaroksaban będzie podlegał dializie.⁴⁴

Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/minutę. Należy zachować ostrożność stosując rywaroksaban u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 mL/minutę.<sup data-drug="Xiltess" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny 45

Dane kliniczne dotyczące dzieci w wieku 1 roku lub starszych, z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego <50 mL/minutę/1,73 m²) nie są dostępne.<sup data-drug="Xiltess" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dane kliniczne dotyczące dzieci w wieku 1 roku lub starszych, z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego 46

Dane farmakokinetyczne u pacjentów

U pacjentów przyjmujących rywaroksaban 20 mg raz na dobę w leczeniu ostrej zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), średnia geometryczna stężenia (90% przedział predykcji) w 2 do 4 godzin oraz około 24 godziny po podaniu (w przybliżeniu stanowiące maksymalne i minimalne stężenia w przedziale dawki) wynosiła odpowiednio 215 (22-535) i 32 (6-239) μg/L.⁴⁷

U dzieci i młodzieży z ostrą żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ), otrzymujących rywaroksaban w dawce dostosowanej do masy ciała, prowadzącej do ekspozycji podobnej do tej u osób dorosłych z ZŻG przyjmujących dawkę 20 mg raz na dobę, średnie geometryczne stężenia (90% przedział) w odstępach pobierania próbek, w przybliżeniu przedstawiające maksymalne i minimalne stężenia w czasie odstępu między dawkami, zostały podsumowane w odpowiednich tabelach.⁴⁸