Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Rywaroksaban, jako substancja czynna produktu Xiltess, podlega licznym interakcjom z innymi lekami, które mogą mieć istotne znaczenie kliniczne. Zakres interakcji u dzieci i młodzieży nie jest znany, dlatego dla tej grupy pacjentów należy uwzględnić dane dotyczące interakcji uzyskane u osób dorosłych oraz stosować się do odpowiednich ostrzeżeń¹.

Interakcje z inhibitorami CYP3A4 oraz glikoproteiny P

Rywaroksaban metabolizowany jest głównie przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) oraz jest substratem dla glikoproteiny P (P-gp). Substancje wpływające na te szlaki mogą znacząco modyfikować farmakokinetykę i działanie farmakodynamiczne rywaroksabanu².

Silne inhibitory CYP3A4 i P-gp takie jak ketokonazol czy rytonawir, prowadzą do 2,5-2,6-krotnego zwiększenia średniego AUC dla rywaroksabanu oraz do 1,6-1,7-krotnego zwiększenia średniego stężenia maksymalnego, co znacząco nasila działanie farmakodynamiczne i może zwiększać ryzyko krwawienia. Z tego powodu nie zaleca się stosowania produktu Xiltess u pacjentów jednocześnie przyjmujących leki przeciwgrzybicze z grupy pochodnych azolowych o działaniu ogólnoustrojowym (ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol) lub inhibitory HIV-proteazy³.

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 i P-gp wpływają na farmakokinetykę rywaroksabanu w mniejszym stopniu:

• Klarytromycyna (500 mg 2 razy na dobę), będąca silnym inhibitorem CYP3A4 oraz umiarkowanym inhibitorem P-gp, prowadzi do 1,5-krotnego zwiększenia średniego AUC oraz 1,4-krotnego zwiększenia Cmax rywaroksabanu. Ta interakcja zazwyczaj nie jest istotna klinicznie u większości pacjentów, ale może być potencjalnie znacząca u pacjentów z grup wysokiego ryzyka⁴.
• Erytromycyna (500 mg 3 razy na dobę), która umiarkowanie hamuje CYP3A4 i P-gp, prowadzi do 1,3-krotnego zwiększenia średniego AUC i Cmax rywaroksabanu. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wpływ ten jest silniejszy – u osób z łagodnymi zaburzeniami erytromycyna powoduje 1,8-krotne zwiększenie AUC i 1,6-krotne zwiększenie Cmax, a u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek – 2,0-krotne zwiększenie AUC i 1,6-krotne zwiększenie Cmax⁵.
• Flukonazol (400 mg raz na dobę), umiarkowany inhibitor CYP3A4, prowadzi do 1,4-krotnego zwiększenia średniego AUC oraz 1,3-krotnego zwiększenia średniego Cmax rywaroksabanu. Interakcja ta zwykle nie jest istotna klinicznie, ale może być znacząca u pacjentów wysokiego ryzyka⁶.
• Dronedaron – ze względu na ograniczone dane kliniczne, należy unikać jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem⁷.

Interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi wymaga szczególnej ostrożności ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia⁸. W przypadku enoksaparyny (40 mg) i rywaroksabanu (10 mg) zaobserwowano addytywne działanie hamujące aktywność czynnika Xa, bez dodatkowego wpływu na czasy krzepnięcia (PT, APTT), a sama enoksaparyna nie wpływała na farmakokinetykę rywaroksabanu⁹.

Interakcje z NLPZ i inhibitorami agregacji płytek krwi

Leki z tych grup mogą zwiększać ryzyko krwawienia podczas jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem, co wymaga zachowania szczególnej ostrożności¹⁰. W badaniach dotyczących interakcji zaobserwowano:

• Naproksen (500 mg) podawany z rywaroksabanem (15 mg) nie powodował istotnego klinicznie wydłużenia czasu krwawienia, choć u niektórych pacjentów mogą wystąpić bardziej nasilone działania farmakodynamiczne¹¹.
• Kwas acetylosalicylowy (500 mg) podawany z rywaroksabanem (15 mg) nie wykazywał istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych¹².
• Klopidogrel (300 mg dawka nasycająca, następnie 75 mg dawka podtrzymująca) nie wykazywał interakcji farmakokinetycznej z rywaroksabanem (15 mg), jednak w podgrupie pacjentów zaobserwowano znaczne wydłużenie czasu krwawienia nieskorelowane z agregacją płytek krwi, stężeniem P-selektyny ani aktywnością receptora GPIIb/IIIa¹³.

Interakcje z lekami z grupy SSRI i SNRI

Leki z grupy selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) oraz inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) mogą zwiększać ryzyko krwawienia przy jednoczesnym stosowaniu z rywaroksabanem. Mechanizm tej interakcji związany jest z wpływem tych leków na płytki krwi. W badaniach klinicznych zaobserwowano numerycznie wyższy odsetek poważnych i innych niż poważne klinicznie istotnych krwawień podczas jednoczesnego stosowania tych leków z rywaroksabanem¹⁴.

Interakcje z warfaryną

Zmiana leczenia między warfaryną (antagonista witaminy K) a rywaroksabanem wymaga szczególnej uwagi ze względu na możliwe interakcje i wpływ na parametry krzepnięcia¹⁵.

Podczas zmiany leczenia z warfaryny na rywaroksaban lub odwrotnie, czas protrombinowy/INR (Neoplastin) zwiększa się więcej niż addytywnie (można zaobserwować indywidualne wartości INR do 12). W tym okresie warto monitorować:

• W trakcie zmiany leczenia na rywaroksaban: aktywność czynnika anty-Xa, PiCT i HepTest, które nie są zaburzane przez warfarynę. Po 4 dniach od przyjęcia ostatniej dawki warfaryny wszystkie badania (PT, APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i ETP) odzwierciedlają wyłącznie działanie rywaroksabanu¹⁶.
• W trakcie zmiany leczenia na warfarynę: pomiar INR należy wykonywać przy stężeniu minimalnym rywaroksabanu (Ctrough – 24 godziny po przyjęciu ostatniej dawki rywaroksabanu), gdyż w tym punkcie czasowym rywaroksaban ma minimalny wpływ na to badanie¹⁷.

Między warfaryną a rywaroksabanem nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych¹⁸.

Interakcje z induktorami CYP3A4

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 może prowadzić do istotnego zmniejszenia stężenia rywaroksabanu w osoczu, co może osłabiać jego działanie terapeutyczne¹⁹.

• Ryfampicyna, silny induktor CYP3A4, powoduje około 50% zmniejszenie średniego AUC rywaroksabanu z towarzyszącym osłabieniem działania farmakodynamicznego²⁰.
• Podobny efekt mogą wywoływać inne silne induktory CYP3A4, takie jak: fenytoina, karbamazepina, fenobarbital oraz ziele dziurawca zwyczajnego²¹.

Ze względu na możliwe osłabienie działania przeciwzakrzepowego, należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, chyba że pacjent jest ściśle obserwowany pod kątem objawów zakrzepicy²².

Inne interakcje lekowe

W badaniach nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych między rywaroksabanem a następującymi lekami²³:

• Midazolam (substrat CYP3A4)
• Digoksyna (substrat glikoproteiny P)
• Atorwastatyna (substrat CYP3A4 i glikoproteiny P)
• Omeprazol (inhibitor pompy protonowej)

Rywaroksaban nie wykazuje właściwości hamujących ani indukujących względem głównych izoform CYP, w tym CYP3A4²⁴.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Rywaroksaban, zgodnie z mechanizmem działania, wpływa na wyniki badań układu krzepnięcia takie jak PT, APTT i HepTest²⁵. Należy to uwzględniać przy interpretacji wyników tych badań u pacjentów przyjmujących rywaroksaban.

Interakcje rywaroksabanu z alkoholem

Interakcje między rywaroksabanem a alkoholem nie zostały szczegółowo zbadane w ramach badań klinicznych. Jednak biorąc pod uwagę mechanizm działania rywaroksabanu i potencjalne ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem, należy zachować ostrożność podczas spożywania alkoholu w trakcie leczenia produktem Xiltess.

Alkohol może wpływać na układ krzepnięcia poprzez kilka mechanizmów:

• Może nasilać działanie leków przeciwzakrzepowych, zwiększając ryzyko krwawienia, szczególnie w przypadku przewlekłego i intensywnego spożycia
• Może powodować uszkodzenie wątroby, co wpływa na syntezę czynników krzepnięcia
• Alkohol działa przeciwpłytkowo, co w połączeniu z działaniem przeciwzakrzepowym rywaroksabanu może zwiększać ryzyko krwawienia
• Może wpływać na metabolizm leków w wątrobie, potencjalnie modyfikując farmakokinetykę rywaroksabanu

Dlatego pacjentom stosującym rywaroksaban zaleca się:

• Ograniczenie spożycia alkoholu, a najlepiej całkowitą abstynencję w okresie leczenia
• W przypadku okazjonalnego spożycia alkoholu, zachowanie szczególnej ostrożności i obserwację pod kątem objawów zwiększonej tendencji do krwawienia
• Skonsultowanie kwestii spożywania alkoholu z lekarzem prowadzącym

Tabela interakcji rywaroksabanu z innymi produktami leczniczymi