Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania rywaroksabanu (Xiltess 15 mg)

Stosowanie produktu leczniczego Xiltess (rywaroksaban 15 mg) wymaga wdrożenia odpowiednich środków ostrożności oraz ścisłego monitorowania pacjenta. Podczas leczenia niezbędny jest nadzór kliniczny zgodny z praktyką leczenia przeciwzakrzepowego. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące zagrożeń oraz zalecanych środków ostrożności.¹

Ryzyko krwotoku

Pacjenci otrzymujący produkt Xiltess powinni być ściśle monitorowani pod kątem wystąpienia objawów krwawienia. W przypadku zwiększonego ryzyka krwotoków zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas stosowania leku. W sytuacji wystąpienia poważnego krwotoku, należy natychmiast przerwać podawanie produktu Xiltess.²

Badania kliniczne wykazały, że podczas długotrwałej terapii rywaroksabanem, w porównaniu z leczeniem antagonistami witaminy K (VKA), częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych, takich jak:

• krwawienie z nosa
• krwawienie z dziąseł
• krwawienie z przewodu pokarmowego
• krwawienie z układu moczowo-płciowego (w tym nieprawidłowe krwawienie z pochwy lub nadmierne krwawienie miesiączkowe)

Częściej notowano również niedokrwistość. Oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, zaleca się wykonywanie badań laboratoryjnych hemoglobiny/hematokrytu, które mogą być pomocne w wykrywaniu utajonego krwawienia oraz określania znaczenia klinicznego jawnego krwawienia.³

Grupy pacjentów podwyższonego ryzyka krwawienia

Pewne grupy pacjentów są szczególnie narażone na zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia. Osoby te powinny być uważnie obserwowane po rozpoczęciu leczenia w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych powikłań krwawienia oraz niedokrwistości. W każdym przypadku zmniejszenia stężenia hemoglobiny lub obniżenia ciśnienia tętniczego krwi o niewyjaśnionej przyczynie, należy przeprowadzić diagnostykę w kierunku zlokalizowania źródła krwawienia.⁴

Pomimo, że rutynowe monitorowanie ekspozycji na rywaroksaban nie jest wymagane, to w wyjątkowych sytuacjach pomiar stężenia leku przy pomocy skalibrowanego ilościowego testu anty-Xa może okazać się pomocny w podejmowaniu decyzji klinicznych, np. w przypadku przedawkowania lub konieczności przeprowadzenia ratującego życie zabiegu chirurgicznego.⁵

Dzieci i młodzież z zakrzepicą mózgową

Dane dotyczące stosowania rywaroksabanu u dzieci z zakrzepicą żył mózgowych i zatok z zakażeniem ośrodkowego układu nerwowego są ograniczone. Przed rozpoczęciem leczenia oraz w trakcie jego trwania należy dokładnie ocenić ryzyko krwawienia.⁶

Zaburzenia czynności nerek

U dorosłych pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 mL/minutę) stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi może znacznie się zwiększać (średnio 1,6-krotnie), co w konsekwencji może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Należy zachować szczególną ostrożność stosując Xiltess u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 mL/minutę. Nie zaleca się stosowania produktu u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 mL/minutę.⁷

Należy również zachować ostrożność u pacjentów stosujących jednocześnie inne produkty lecznicze, które zwiększają stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi.⁸

Produkt Xiltess nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego < 50 mL/minutę/1,73 m²), ze względu na brak dostępnych danych klinicznych.⁹

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Nie zaleca się stosowania produktu Xiltess u pacjentów, u których jednocześnie stosowane jest:

• Systemowe leczenie przeciwgrzybicze za pomocą pochodnych azolowych (takich jak: ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol)
• Inhibitory HIV-proteazy (np. rytonawir)

Wymienione substancje czynne są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P (P-gp), i w związku z tym mogą zwiększać stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi do wartości o znaczeniu klinicznym (średnio 2,6-krotnie), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia.¹⁰

Brak jest danych klinicznych dotyczących dzieci otrzymujących jednocześnie leczenie systemowe silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i P-gp.¹¹

Należy zachować ostrożność u pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze wpływające na proces hemostazy, takie jak:

• Niesteroidowe przeciwzapalne produkty lecznicze (NLPZ)
• Kwas acetylosalicylowy
• Inhibitory agregacji płytek krwi
• Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI)
• Inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI)

U pacjentów zagrożonych wystąpieniem owrzodzenia przewodu pokarmowego można rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia profilaktycznego.¹²

Inne czynniki ryzyka krwotoku

Podobnie jak inne produkty przeciwzakrzepowe, rywaroksaban nie jest zalecany u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, do których należą pacjenci z:

• Wrodzonymi lub nabytymi zaburzeniami krzepnięcia krwi
• Niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym
• Schorzeniami przewodu pokarmowego bez czynnego owrzodzenia, które mogą być przyczyną krwawienia (np. choroba zapalna jelit, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka i choroba refluksowa przełyku)
• Retinopatią naczyniową
• Rozstrzeniami oskrzeli lub krwawieniem płucnym w wywiadzie

¹³

Pacjenci z chorobą nowotworową

Pacjenci z chorobą nowotworową mogą być jednocześnie narażeni na większe ryzyko krwawienia i zakrzepicy. Należy indywidualnie rozważyć korzyści z leczenia przeciwzakrzepowego w stosunku do ryzyka krwawienia, uwzględniając następujące czynniki:

• Lokalizacja guza
• Rodzaj leczenia przeciwnowotworowego
• Stadium choroby

Nowotwory zlokalizowane w przewodzie pokarmowym lub układzie moczowo-płciowym wiążą się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia podczas leczenia rywaroksabanem. U pacjentów z nowotworami złośliwymi, u których występuje duże ryzyko krwawienia, stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane.¹⁴

Pacjenci z protezami zastawek

Rywaroksabanu nie należy stosować w zapobieganiu zakrzepom u pacjentów, u których niedawno wykonano przezcewnikową wymianę zastawki aorty (TAVR). Nie przeprowadzono badań bezpieczeństwa i skuteczności rywaroksabanu u pacjentów z protezami zastawek serca, dlatego brak jest danych potwierdzających, że lek zapewnia właściwe działanie przeciwzakrzepowe w tej grupie pacjentów. Leczenie produktem Xiltess nie jest zalecane u tych osób.¹⁵

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, w tym rywaroksabanu, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Jest to szczególnie istotne w przypadku pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi:

• Antykoagulant toczniowy
• Przeciwciała antykardiolipinowe
• Przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I

W tej grupie pacjentów leczenie doustnymi antykoagulantami o działaniu bezpośrednim może wiązać się z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K.¹⁶

Pacjenci z migotaniem przedsionków poddawani PCI z założeniem stentu

Dostępne są dane kliniczne z badania interwencyjnego, którego podstawowym celem była ocena bezpieczeństwa pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową, poddawanych zabiegowi przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) z założeniem stentu. Dane dotyczące skuteczności w tej populacji są jednak ograniczone. Brak jest danych dla pacjentów z udarem lub przemijającym napadem niedokrwiennym w wywiadzie.¹⁷

Pacjenci z zatorowością płucną – szczególne przypadki

Produkt Xiltess nie jest zalecany jako alternatywa dla heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy:

• Są hemodynamicznie niestabilni
• Mogą wymagać leczenia trombolitycznego
• Mogą być poddani embolektomii płucnej

Wynika to z faktu, że bezpieczeństwo stosowania i skuteczność rywaroksabanu w tych sytuacjach klinicznych nie zostały jednoznacznie ustalone.¹⁸

Znieczulenie lub nakłucie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe

Podczas stosowania znieczulenia przewodowego (podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe) lub nakłucia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe, istnieje ryzyko powstania krwiaka zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego. Powikłanie to może prowadzić do długotrwałego lub trwałego porażenia. Ryzyko takich zdarzeń może zwiększać:

• Pooperacyjne zastosowanie stałego cewnika zewnątrzoponowego
• Jednoczesne stosowanie produktów wpływających na hemostazę

Pacjenci muszą być często kontrolowani pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów zaburzeń neurologicznych, takich jak:

• Drętwienie lub osłabienie nóg
• Zaburzenia czynnościowe jelit
• Zaburzenia czynnościowe pęcherza moczowego

W przypadku stwierdzenia zaburzenia neurologicznego konieczna jest natychmiastowa diagnostyka i wdrożenie odpowiedniego leczenia.¹⁹

Przed wykonaniem zabiegu w obrębie ośrodkowego układu nerwowego u pacjentów otrzymujących lub mających otrzymać środki przeciwkrzepliwe w celu profilaktyki przeciwzakrzepowej, lekarz powinien dokładnie rozważyć stosunek potencjalnych korzyści do ryzyka. Nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu dawki 15 mg rywaroksabanu w takich sytuacjach.²⁰

Aby zredukować potencjalne ryzyko krwawień związane ze stosowaniem rywaroksabanu podczas znieczulenia przewodowego (zewnątrzoponowego/podpajęczynówkowego), należy uwzględnić profil farmakokinetyczny leku. Założenie lub usunięcie cewnika zewnątrzoponowego lub nakłucie lędźwiowe najlepiej wykonać, kiedy działanie przeciwzakrzepowe rywaroksabanu jest szacowane jako słabe. Dokładny czas osiągnięcia odpowiednio słabego działania przeciwzakrzepowego u poszczególnych pacjentów nie jest jednak znany i należy go rozważyć pod kątem pilności zabiegu diagnostycznego.²¹

Na podstawie ogólnej charakterystyki farmakokinetycznej rywaroksabanu, usunięcie cewnika zewnątrzoponowego powinno nastąpić po upływie co najmniej dwukrotności okresu półtrwania leku, czyli:

• Co najmniej 18 godzin u młodych dorosłych pacjentów
• Co najmniej 26 godzin u pacjentów w podeszłym wieku

Kolejną dawkę rywaroksabanu można podać po upływie co najmniej 6 godzin po usunięciu cewnika.²²

W przypadku nakłucia urazowego należy odczekać 24 godziny przed podaniem rywaroksabanu. Dane dotyczące czasu umieszczenia lub usunięcia cewnika do blokady centralnej u dzieci w czasie stosowania rywaroksabanu nie są dostępne. W takich przypadkach należy przerwać stosowanie rywaroksabanu i rozważyć krótko działający pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy.²³

Zalecenia dotyczące dawkowania przed i po zabiegach inwazyjnych i interwencji chirurgicznej

Jeśli wymagany jest zabieg inwazyjny lub interwencja chirurgiczna, należy w miarę możliwości i na podstawie oceny klinicznej lekarza przerwać stosowanie produktu Xiltess 15 mg co najmniej 24 godziny przed interwencją. Jeśli nie jest możliwe przełożenie zabiegu, należy ocenić zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia wobec konieczności interwencji.²⁴

Stosowanie produktu Xiltess należy jak najszybciej rozpocząć ponownie po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna i zgodnie z ustaleniami lekarza prowadzącego osiągnięta jest właściwa hemostaza.²⁵

Pacjenci w podeszłym wieku

Należy pamiętać, że wraz z wiekiem wzrasta ryzyko wystąpienia krwotoku.²⁶

Reakcje skórne

Po wprowadzeniu rywaroksabanu do obrotu zgłaszano występowanie poważnych reakcji skórnych związanych z jego stosowaniem, takich jak:

• Zespół Stevensa-Johnsona
• Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka
• Zespół DRESS (wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi)

Ryzyko wystąpienia tych działań niepożądanych jest prawdopodobnie największe na początku leczenia, przy czym większość powikłań notowano w pierwszych tygodniach terapii. Stosowanie rywaroksabanu powinno zostać przerwane natychmiast po wystąpieniu:

• Pierwszych poważnych reakcji skórnych (np. rozległych, ostrych i/lub z towarzyszącym powstawaniem pęcherzy)
• Jakiegokolwiek innego objawu nadwrażliwości w połączeniu ze zmianami na błonach śluzowych

²⁷

Informacje dotyczące substancji pomocniczych

Produkt leczniczy Xiltess zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, co oznacza, że produkt można uznać za „wolny od sodu”.²⁸