Właściwości farmakodynamiczne leku Vetira

Lewetyracetam, substancja czynna produktu leczniczego Vetira, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych (kod ATC: N03AX14). Jest pochodną pirolidonu (S-enancjomer amidu kwasu α-etylo-2-oksy-l-pirolidynooctowego) i wyróżnia się tym, że nie jest chemicznie powiązany z żadnymi istniejącymi substancjami przeciwpadaczkowymi.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania lewetyracetamu nie został jeszcze w pełni poznany. Dotychczasowe badania in vitro i in vivo wykazały, że lek nie zmienia podstawowych właściwości komórki ani prawidłowych procesów neurotransmisji.²

Badania in vitro ujawniły złożony mechanizm działania leku, który obejmuje:

• Wpływ na stężenie Ca²⁺ w neuronach poprzez częściowe hamowanie prądów Ca²⁺ typu N oraz ograniczanie uwalniania jonów Ca²⁺ zmagazynowanych wewnątrz neuronów³
• Częściowe znoszenie indukowanego przez cynk i beta-karboliny hamowania prądów bramkowanych przez GABA i glicynę⁴
• Wiązanie się z określonym miejscem w tkance mózgowej gryzoni, którym jest białko pęcherzyków synaptycznych 2A (SV2A) – białko to uczestniczy w procesie fuzji pęcherzyków i egzocytozy neurotransmiterów⁵

Szczególnie istotne jest, że stopień powinowactwa lewetyracetamu i jego analogów do białka SV2A koreluje z mocą działania przeciwpadaczkowego tych substancji w modelu audiogennych napadów padaczkowych u myszy. Sugeruje to, że interakcja lewetyracetamu z białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A ma kluczowe znaczenie dla przeciwpadaczkowego działania tego produktu leczniczego.⁶

Działania farmakodynamiczne

W badaniach na modelach zwierzęcych wykazano, że lewetyracetam zapewnia ochronę przed drgawkami w różnych modelach napadów padaczkowych – zarówno częściowych, jak i pierwotnie uogólnionych. Co ważne, lek nie wykazuje działania drgawkotwórczego. Główny metabolit lewetyracetamu jest natomiast nieaktywny farmakologicznie.⁷

Szeroki zakres farmakologicznego profilu lewetyracetamu został potwierdzony poprzez jego działanie przeciwdrgawkowe u ludzi, zarówno w padaczce z napadami częściowymi, jak i uogólnionymi, co udokumentowano w badaniach elektroencefalograficznych (EEG), w tym w reakcji na przerywane bodźce świetlne.⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych

Populacja dorosłych

Skuteczność lewetyracetamu u dorosłych została potwierdzona w trzech badaniach porównawczych, kontrolowanych placebo, wykonanych metodą podwójnie ślepej próby. Badania te oceniały efekty dawek dobowych wynoszących 1000 mg, 2000 mg lub 3000 mg, podawanych w dwóch dawkach podzielonych, przy czym okres leczenia wynosił do 18 tygodni.⁹

Zbiorcza analiza danych wykazała, że odsetek pacjentów, u których stwierdzono zmniejszenie liczby napadów częściowych o ≥50% w porównaniu do okresu odniesienia, w okresie stosowania stałych dawek leku (12/14 tygodni leczenia) wynosił:

Wyniki te wyraźnie wskazują na zależność efektu terapeutycznego od zastosowanej dawki leku.¹⁰

Dzieci i młodzież

Skuteczność lewetyracetamu w populacji pediatrycznej (od 4 do 16 lat) oceniano w 14-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, które objęło 198 pacjentów. Uczestnicy badania otrzymywali lewetyracetam w stałej dawce 60 mg/kg mc./dobę, podzielonej na dwie dawki dobowe.¹¹

Kluczowe wyniki badania pokazały, że:

• Zmniejszenie liczby napadów częściowych w tygodniu o ≥50% w porównaniu do okresu odniesienia stwierdzono u 44,6% dzieci leczonych lewetyracetamem, w porównaniu do 19,6% pacjentów otrzymujących placebo¹²
• W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów na co najmniej 6 miesięcy u 11,4% pacjentów¹³
• Całkowite ustąpienie napadów na rok lub dłużej zaobserwowano u 7,2% chorych¹⁴

Warto również zauważyć, że w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych uczestniczyło 35 niemowląt w wieku poniżej 1 roku z napadami częściowymi, przy czym tylko 13 z nich było w wieku poniżej 6 miesięcy.¹⁵

Monoterapia w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych

Skuteczność lewetyracetamu w monoterapii oceniano u pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką w badaniu porównawczym z karbamazepiną o kontrolowanym uwalnianiu (CR). Badanie prowadzono metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych z udziałem 576 pacjentów.¹⁶

Kryteria kwalifikacji do badania obejmowały występowanie samoistnych napadów częściowych lub wyłącznie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych. Pacjentów przydzielano losowo do grupy otrzymującej karbamazepinę CR w dawce 400–1200 mg/dobę lub lewetyracetam w dawce 1000–3000 mg/dobę. Okres leczenia wynosił do 121 tygodni, w zależności od odpowiedzi pacjenta na terapię.¹⁷

Główne wyniki badania:

• Sześciomiesięczny okres bez napadów osiągnięto u 73,0% pacjentów leczonych lewetyracetamem oraz u 72,8% pacjentów leczonych karbamazepiną CR (skorygowana różnica bezwzględna wyniosła 0,2%; 95% CI: -7,8 8,2)¹⁸
• U ponad połowy pacjentów napady ustąpiły na okres 12 miesięcy – dotyczyło to 56,6% leczonych lewetyracetamem i 58,5% leczonych karbamazepiną CR¹⁹

W badaniu odzwierciedlającym praktykę kliniczną, u ograniczonej liczby pacjentów (36 dorosłych pacjentów z 69), którzy odpowiedzieli na lewetyracetam stosowany w terapii wspomagającej, możliwe było odstawienie jednocześnie podawanych leków przeciwpadaczkowych.²⁰

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów mioklonicznych

Skuteczność lewetyracetamu w leczeniu napadów mioklonicznych oceniano u pacjentów w wieku od 12 lat z młodzieńczą padaczką miokloniczną w 16-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby.²¹

Badanie obejmowało pacjentów cierpiących na idiopatyczną padaczkę uogólnioną z napadami mioklonicznymi odpowiadającymi różnym zespołom klinicznym, przy czym u większości z nich rozpoznano młodzieńczą padaczkę miokloniczną. Lewetyracetam stosowano w dawce dobowej 3000 mg, podawanej w dwóch dawkach podzielonych.²²

Kluczowe wyniki badania:

• Zmniejszenie liczby dni w tygodniu z napadami mioklonicznymi o ≥50% stwierdzono u 58,3% leczonych lewetyracetamem i u 23,3% pacjentów przyjmujących placebo²³
• W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów mioklonicznych na co najmniej 6 miesięcy u 28,6% pacjentów²⁴
• Całkowite ustąpienie napadów mioklonicznych na rok lub dłużej zaobserwowano u 21,0% chorych²⁵

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych

Skuteczność lewetyracetamu w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych (PGTC) oceniano w 24-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Badanie obejmowało dorosłych, młodzież i niewielką liczbę dzieci cierpiących na padaczkę idiopatyczną uogólnioną z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi, odpowiadającymi różnym zespołom klinicznym (młodzieńczej padaczce mioklonicznej, młodzieńczej padaczce z napadami nieświadomości, dziecięcej padaczce z napadami nieświadomości oraz padaczce z napadami grand mal występującymi po obudzeniu się).²⁶

W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce 3000 mg/dobę u dorosłych i młodzieży oraz 60 mg/kg mc./dobę u dzieci, podawanej w dwóch dawkach podzielonych.²⁷

Kluczowe wyniki badania:

• Zmniejszenie liczby napadów PGTC w tygodniu o ≥50% stwierdzono u 72,2% leczonych lewetyracetamem i u 45,2% pacjentów otrzymujących placebo²⁸
• W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów toniczno-klonicznych na co najmniej 6 miesięcy u 47,4% pacjentów²⁹
• Całkowite ustąpienie napadów toniczno-klonicznych na rok lub dłużej zaobserwowano u 31,5% chorych³⁰