Właściwości farmakokinetyczne
Vetira 100 mg/ml

Charakterystyka farmakokinetyczna lewetyracetamu

Produkt leczniczy Vetira zawiera substancję czynną lewetyracetam w stężeniu 100 mg/ml w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Każda fiolka 5 ml zawiera 500 mg lewetyracetamu, a charakterystyka farmakokinetyczna tej substancji przedstawia szereg właściwości, które są istotne z punktu widzenia klinicznego.¹

Biorównoważność i bezpieczeństwo stosowania

Profil farmakokinetyczny lewetyracetamu został szczegółowo zbadany po podaniu zarówno doustnym, jak i dożylnym. Wykazano, że jednorazowa dawka 1500 mg lewetyracetamu podana dożylnie w postaci 15-minutowej infuzji (po rozcieńczeniu w 100 ml odpowiedniego rozcieńczalnika) jest biorównoważna z taką samą dawką podaną doustnie w postaci trzech tabletek po 500 mg.²

Podczas badań klinicznych oceniano podanie dożylne lewetyracetamu w znacznie wyższych dawkach – do 4000 mg rozpuszczonych w 100 ml 0,9% roztworu chlorku sodu podanych w infuzji 15-minutowej oraz dawek do 2500 mg rozpuszczonych w 100 ml 0,9% roztworu chlorku sodu podanych w infuzji 5-minutowej. W obydwu przypadkach nie stwierdzono problemów związanych z bezpieczeństwem stosowania ani w zakresie profilu farmakokinetycznego, ani profilu bezpieczeństwa.³

Ogólna charakterystyka farmakokinetyczna

Lewetyracetam charakteryzuje się wysoką rozpuszczalnością i zdolnością przenikania przez bariery biologiczne. Jego profil farmakokinetyczny ma charakter liniowy z niewielką zmiennością wewnątrz- i między-osobniczą. Po wielokrotnym podaniu nie obserwuje się zmian klirensu, co potwierdza niezależność właściwości farmakokinetycznych od czasu. Zostało to potwierdzone także po podaniu dożylnym dawki 1500 mg w postaci infuzji przez 4 dni (2 razy na dobę).⁴

Istotną cechą farmakokinetyki lewetyracetamu jest brak zmienności związanej z płcią, rasą czy rytmem dobowym. Co szczególnie ważne, profil farmakokinetyczny jest porównywalny zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z padaczką, co ułatwia przewidywanie efektów terapeutycznych.⁵

Mechanizmy farmakokinetyczne

Dystrybucja

W badaniach klinicznych u 17 pacjentów po jednorazowym podaniu dawki 1500 mg lewetyracetamu w infuzji dożylnej (czas ponad 15 minut), maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wynosiło 51 ± 19 μg/ml (średnia arytmetyczna ± odchylenie standardowe).⁶

Zarówno lewetyracetam, jak i jego główny metabolit, charakteryzują się niskim stopniem wiązania z białkami osocza (mniej niż 10%). Objętość dystrybucji leku wynosi około 0,5-0,7 l/kg masy ciała, co odpowiada w przybliżeniu całkowitej objętości wody w organizmie. Ta właściwość wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek organizmu, chociaż brak jest dokładnych danych dotyczących przenikania leku do tkanek u ludzi.⁷

Metabolizm

Lewetyracetam nie jest metabolizowany w znacznym stopniu w organizmie człowieka. Główny szlak metaboliczny (stanowiący 24% dawki) to enzymatyczna hydroliza grupy acetamidowej, w wyniku której powstaje główny metabolit – ucb L057. Co istotne, metabolit ten jest nieaktywny farmakologicznie.⁸

Hydroliza grupy acetamidowej zachodzi w wielu tkankach, w tym w komórkach krwi. Warto podkreślić, że w procesie tym nie uczestniczą wątrobowe izoenzymy cytochromu P450, co znacząco zmniejsza ryzyko interakcji lekowych.⁹

Oprócz głównego metabolitu, zidentyfikowano dwa inne, występujące w mniejszych ilościach. Jeden z nich powstaje w wyniku hydroksylacji pierścienia pirolidynowego (stanowi 1,6% dawki), a drugi w wyniku otwarcia pierścienia pirolidynowego (0,9% dawki). Pozostałe, niezidentyfikowane składniki stanowią zaledwie 0,6% dawki.¹⁰

Badania pokazały, że nie dochodzi do przemiany enancjomerycznej in vivo ani dla lewetyracetamu, ani dla jego głównego metabolitu.¹¹

Interakcje enzymatyczne

Badania in vitro wykazały, że lewetyracetam oraz jego główny metabolit nie hamują aktywności głównych izomerów ludzkiego wątrobowego cytochromu P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuronylotransferazy (UGT1A1 i UGT1A6) ani aktywności hydroksylazy epoksydowej. Ponadto lewetyracetam nie wpływa in vitro na glukuronidację kwasu walproinowego.¹²

W hodowlach ludzkich hepatocytów stwierdzono, że lewetyracetam wywiera co najwyżej niewielki wpływ na CYP1A2, SULT1E1 lub UGT1A1. Zaobserwowano natomiast łagodną indukcję CYP2B6 i CYP3A4. Jednakże zarówno dane in vitro, jak i badania interakcji in vivo z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, digoksyną i warfaryną wskazują, że nie należy oczekiwać znaczącej indukcji enzymatycznej in vivo. Z tego względu interakcje lewetyracetamu z innymi substancjami, jak również innych substancji z lewetyracetamem, są mało prawdopodobne.¹³

Wydalanie

Okres półtrwania lewetyracetamu u osób dorosłych wynosi 7±1 godzin i nie zmienia się w zależności od dawki, drogi podania ani po podaniu wielokrotnym. Średni całkowity klirens wynosi 0,96 ml/min/kg masy ciała.¹⁴

Główną drogą eliminacji lewetyracetamu jest wydalanie przez nerki – średnio 95% dawki jest wydalane właśnie tą drogą (około 93% dawki jest wydalone w ciągu 48 godzin). Wydalanie z kałem stanowi tylko około 0,3% dawki.¹⁵

W ciągu pierwszych 48 godzin całkowite wydalanie z moczem lewetyracetamu i jego głównego metabolitu stanowi odpowiednio 66% i 24% dawki. Klirens nerkowy lewetyracetamu wynosi 0,6 ml/min/kg mc., a klirens nerkowy ucb L057 – 4,2 ml/min/kg mc. Te dane wskazują, że lewetyracetam jest wydalany na drodze filtracji kłębuszkowej z następową reabsorpcją kanalikową, natomiast jego główny metabolit jest również wydalany przez aktywne wydzielanie kanalikowe, niezależnie od filtracji kłębuszkowej. Co istotne, wydalanie lewetyracetamu jest skorelowane z klirensem kreatyniny.¹⁶

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku okres półtrwania lewetyracetamu ulega wydłużeniu o około 40% (10-11 godzin). Jest to bezpośrednio związane ze zmniejszoną wydolnością nerek w tej grupie wiekowej. Dlatego należy uwzględnić ten fakt przy dawkowaniu leku w tej populacji pacjentów.¹⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Pozorny klirens zarówno lewetyracetamu, jak i jego głównego metabolitu wykazuje wyraźną korelację z klirensem kreatyniny. Z tego powodu u pacjentów z umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się odpowiednie dostosowanie dobowej dawki podtrzymującej lewetyracetamu, opierając się na wartości klirensu kreatyniny.¹⁸

Szczególną grupę stanowią pacjenci w stadium schyłkowej niewydolności nerek z bezmoczem. U tych chorych okres półtrwania lewetyracetamu wynosi około 25 godzin w okresie między dializami, natomiast skraca się do około 3,1 godziny podczas dializy. W trakcie typowej 4-godzinnej dializy zostaje usunięte 51% lewetyracetamu, co należy uwzględnić przy ustalaniu dawkowania u tych pacjentów.¹⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie stwierdzono istotnych zmian klirensu lewetyracetamu. Jest to zgodne z faktem, że lek ten metabolizowany jest w niewielkim stopniu i głównie poza wątrobą. Natomiast u większości pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby klirens lewetyracetamu był zmniejszony o ponad 50%, ale przyczyną tego zjawiska była współistniejąca zaburzona czynność nerek, a nie bezpośrednio niewydolność wątroby.²⁰

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Farmakokinetyka lewetyracetamu po podaniu dożylnym u pacjentów pediatrycznych nie została bezpośrednio zbadana. Jednakże na podstawie charakterystyki farmakokinetycznej lewetyracetamu po podaniu dożylnym u dorosłych oraz danych po podaniu doustnym u dzieci założono, że ekspozycja na lewetyracetam (AUC, pole pod krzywą) u pacjentów pediatrycznych w wieku od 4 do 12 lat po podaniu dożylnym będzie podobna jak po podaniu doustnym.²¹

Farmakokinetyka u dzieci w wieku 4-12 lat

Badania farmakokinetyczne u dzieci w wieku 6-12 lat z padaczką po podaniu doustnym pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.) wykazały, że okres półtrwania lewetyracetamu wynosi około 6 godzin. Klirens przeliczany na masę ciała jest o około 30% większy niż u osób dorosłych chorych na padaczkę.²²

Po podaniu wielokrotnym dawki (20 do 60 mg/kg mc./dobę) dzieciom z padaczką (w wieku od 4 do 12 lat) lewetyracetam był szybko wchłaniany. Stężenie maksymalne w osoczu występowało od 0,5 do 1,0 godziny po podaniu. Zarówno dla stężenia maksymalnego, jak i dla obszaru pod krzywą obserwowano liniowe i proporcjonalne do dawki zwiększanie wchłaniania. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił około 5 godzin, a pozorny całkowity klirens z organizmu – 1,1 ml/min/kg mc.²³