Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania lewetyracetamu, substancji czynnej produktu Vetira, dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa tego leku. Standardowe badania niekliniczne obejmujące farmakologię, bezpieczeństwo, genotoksyczność oraz potencjał rakotwórczy nie wykazały szczególnego ryzyka stosowania lewetyracetamu u ludzi.¹

Wpływ na wątrobę

W badaniach na gryzoniach zaobserwowano pewne zmiany w wątrobie, które mogą mieć znaczenie kliniczne. U szczurów, a w mniejszym stopniu u myszy, przy ekspozycji podobnej do tej u ludzi, stwierdzono zmiany wskazujące na reakcje adaptacyjne wątroby, takie jak:

• Zwiększenie masy wątroby
• Przerost środkowej części zrazika
• Nacieczenie tłuszczowe
• Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w osoczu

Efekty te nie były obserwowane w badaniach klinicznych, jednak mogą mieć potencjalne znaczenie w praktyce klinicznej.²

Wpływ na płodność i reprodukcję

Badania na szczurach nie wykazały niekorzystnego wpływu lewetyracetamu na płodność i reprodukcję. Nie zaobserwowano działań niepożądanych wpływających na te parametry zarówno u samic, jak i samców szczurów po zastosowaniu dawek do 1800 mg/kg masy ciała na dobę. Ta dawka jest 6-krotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (MRHD) w przeliczeniu na mg/m². Brak działań niepożądanych stwierdzono zarówno w pokoleniu F1, jak i u ich rodziców.³

Rozwój zarodkowo-płodowy u szczurów

Przeprowadzono dwa badania dotyczące rozwoju zarodkowo-płodowego (EFD) na szczurach, stosując dawki 400, 1200 i 3600 mg/kg masy ciała na dobę. W jednym z badań przy najwyższej dawce (3600 mg/kg mc./dobę) zaobserwowano niewielkie zmniejszenie masy płodu, które było związane z marginalnym zwiększeniem występowania zmian i nieprawidłowości szkieletowych. Istotne jest, że nie stwierdzono wpływu na śmiertelność zarodków ani zwiększonej częstości wad rozwojowych. Dawka, przy której nie obserwowano działania niepożądanego (NOAEL) dla ciężarnych samic szczurów wynosiła 3600 mg/kg mc./dobę, co stanowi 12-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m². Dla płodów wartość NOAEL określono na poziomie 1200 mg/kg mc./dobę.⁴

Rozwój zarodkowo-płodowy u królików

W przypadku królików przeprowadzono cztery badania rozwoju zarodkowo-płodowego z zastosowaniem dawek 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg mc./dobę. Najwyższa dawka (1800 mg/kg mc./dobę) powodowała znaczącą toksyczność u ciężarnych samic i wiązała się ze zmniejszeniem masy ciała płodów. Ponadto, przy tej dawce obserwowano zwiększoną częstość występowania płodów z nieprawidłowościami układu krążenia i szkieletowymi. Dawka NOAEL dla samic królików została określona jako <200 mg/kg mc./dobę, natomiast dla płodów wynosiła 200 mg/kg mc./dobę, co odpowiada wartości MRHD w przeliczeniu na mg/m².<sup data-drug="Vetira" data-section="Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie" title="Przeprowadzono cztery badania rozwoju zarodkowo-płodowego na królikach z zastosowaniem dawek 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg mc./dobę. Dawka 1800 mg/kg mc./dobę powodowała istotną toksyczność dla ciężarnej samicy i zmniejszenie masy ciała płodu związane ze zwiększoną częstością występowania płodów z nieprawidłowościami układu krążenia/szkieletowymi. Dawka NOAEL wyniosła 5

Rozwój około- i poporodowy

Badanie dotyczące rozwoju około- i poporodowego przeprowadzono na szczurach, stosując dawki lewetyracetamu 70, 350 i 1800 mg/kg mc./dobę. Nawet przy najwyższej badanej dawce (1800 mg/kg mc./dobę, co stanowi 6-krotność dawki MRHD w przeliczeniu na mg/m²) nie zaobserwowano działań niepożądanych u samic F0 ani wpływu na przeżywalność, wzrost i rozwój potomstwa F1 do momentu zakończenia karmienia mlekiem matki. Dawka NOAEL dla tego badania wynosiła ≥1800 mg/kg mc./dobę.⁶

Badania na młodych zwierzętach

Szczególną uwagę poświęcono ocenie bezpieczeństwa lewetyracetamu u młodych osobników. W badaniach przeprowadzonych na noworodkach oraz młodych szczurach i psach nie zaobserwowano działań niepożądanych w standardowych punktach końcowych dotyczących rozwoju lub dojrzewania. Badania te przeprowadzono przy stosowaniu dawek do 1800 mg/kg mc./dobę, co odpowiada 6-17-krotności dawki MRHD w przeliczeniu na mg/m².⁷