Właściwości farmakodynamiczne leku Tresuvi

Treprostynil, substancja czynna leku Tresuvi (2,5 mg/ml, roztwór do infuzji), należy do grupy farmakoterapeutycznej leków hamujących agregację płytek krwi z wyłączeniem heparyny i został sklasyfikowany wg kodu ATC jako B01AC21. Jako analog prostacykliny, treprostynil wykazuje wielokierunkowe działanie farmakodynamiczne, które jest kluczowe w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP).¹

Mechanizm działania

Treprostynil działa wielokierunkowo, przede wszystkim poprzez bezpośrednie rozszerzenie naczyń krwionośnych zarówno w krążeniu płucnym, jak i systemowym. Dodatkowo substancja czynna wykazuje zdolność hamowania agregacji płytek krwi, co stanowi istotny element jej działania terapeutycznego.²

Badania na modelach zwierzęcych potwierdziły, że działanie rozszerzające naczynia krwionośne prowadzi do zmniejszenia obciążenia następczego zarówno lewej, jak i prawej komory serca. Dodatkowo treprostynil zwiększa pojemność minutową oraz objętość wyrzutową serca. Warto zaznaczyć, że wpływ na częstość pracy serca (tętno) u zwierząt jest zależny od zastosowanej dawki. Co istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania, nie zaobserwowano znaczącego wpływu treprostynilu na przewodzenie impulsów elektrycznych w sercu.³

Skuteczność kliniczna u dorosłych z TNP

Ocena skuteczności treprostynilu w tętniczym nadciśnieniu płucnym została przeprowadzona w ramach dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych badań klinicznych fazy III kontrolowanych placebo. Badania te koncentrowały się na podskórnej drodze podania leku w formie ciągłego wlewu.⁴

Populacja badana

W badaniach klinicznych uczestniczyło łącznie 469 dorosłych pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym, których podzielono na trzy główne grupy etiologiczne:

• 270 pacjentów z samoistnym lub dziedzicznym tętniczym nadciśnieniem płucnym (134 pacjentów w grupie treprostynilu, 136 w grupie placebo)
• 90 pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym związanym z chorobą tkanki łącznej (głównie twardziną) (41 pacjentów w grupie treprostynilu, 49 w grupie placebo)
• 109 pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym związanym z wrodzoną wadą serca z przeciekiem lewo-prawym (58 pacjentów w grupie treprostynilu, 51 w grupie placebo)⁵

Metodologia badania

Na początku badania średni dystans w teście 6-minutowego marszu (6MWD) wynosił odpowiednio 326 ± 5 metrów w grupie otrzymującej treprostynil oraz 327 ± 6 metrów w grupie placebo, co wskazuje na dobrze zbalansowane grupy badane. Dawkowanie leku w obu badaniach było dostosowywane indywidualnie – dawki stopniowo zwiększano zgodnie z nasileniem objawów TNP oraz tolerancją kliniczną pacjentów. Średnia dawka osiągnięta po 12 tygodniach terapii wynosiła 9,3 ng/kg mc./min w grupie leczonej treprostynilem oraz 19,1 ng/kg mc./min w grupie placebo.⁶

Wyniki kliniczne

Po 12 tygodniach leczenia zaobserwowano istotne różnice w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego. Średnia zmiana dystansu w teście 6-minutowego marszu w porównaniu z wartością wyjściową wynosiła -2 ± 6,61 metrów u pacjentów leczonych treprostynilem i -21,8 ± 6,18 metrów w grupie placebo. Oznacza to, że średni efekt terapeutyczny w teście 6MWD wyniósł 19,7 metra na korzyść treprostynilu (p = 0,0064) w porównaniu do placebo w łącznej populacji z obu badań.⁷

Parametry hemodynamiczne

Istotną poprawę odnotowano również w zakresie kluczowych parametrów hemodynamicznych. Treprostynil wykazał znacząco lepszy wpływ w porównaniu do placebo na następujące parametry (w odniesieniu do wartości wyjściowych):

• średnie ciśnienie w tętnicy płucnej (PAPm)
• ciśnienie w prawym przedsionku (RAP)
• naczyniowy opór płucny (PVR)
• wskaźnik sercowy (CI)
• nasycenie tlenem krwi żylnej (SvO2)⁸

Poprawa objawów klinicznych

Leczenie treprostynilem prowadziło do istotnej statystycznie (p<0,0001) poprawy objawów przedmiotowych i podmiotowych tętniczego nadciśnienia płucnego, takich jak:

• omdlenia – krótkotrwała utrata przytomności związana z niedostateczną perfuzją mózgową
• zawroty głowy – zaburzenia równowagi często występujące u pacjentów z TNP
• ból w klatce piersiowej – objaw związany z niedokrwieniem mięśnia sercowego
• zmęczenie – osłabienie tolerancji wysiłku, typowe dla pacjentów z TNP
• duszność – subiektywne uczucie braku powietrza, jeden z głównych objawów TNP<sup data-drug="Tresuvi" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Poprawa objawów przedmiotowych i podmiotowych nadciśnienia płucnego (omdlenia, zawroty głowy, ból w klatce piersiowej, zmęczenie i duszność) była istotna statystycznie (p9

Dodatkowo, po 12 tygodniach terapii treprostynilem, u pacjentów zaobserwowano poprawę wskaźnika duszność-zmęczenie (Dyspnea-Fatigue Rating) oraz wskaźnika duszności według skali Borga (Borg Dyspnea Score), przy istotności statystycznej p<0,0001.<sup data-drug="Tresuvi" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Ponadto u pacjentów leczonych treprostynilem po 12 tygodniach nastąpiła poprawa wskaźnika duszność-zmęczenie (ang. Dyspnea-Fatigue Rating) oraz wskaźnika duszności według skali Borga (ang. Borg Dyspnea Score), (p10

Złożony punkt końcowy odpowiedzi na leczenie

W analizie łącznej obu badań przeprowadzono ocenę złożonego punktu końcowego, który obejmował następujące elementy:

1. Poprawa wydolności wysiłkowej (dystans w teście 6-minutowego marszu) o co najmniej 10% po 12 tygodniach leczenia w porównaniu z wartościami wyjściowymi
2. Poprawa o przynajmniej jedną klasę według klasyfikacji NYHA (New York Heart Association) po 12 tygodniach leczenia w porównaniu z wartościami wyjściowymi
3. Brak pogorszenia nadciśnienia płucnego
4. Brak zgonów przed tygodniem 12 badania

Analiza wykazała, że odsetek pacjentów spełniających kryteria odpowiedzi na leczenie był istotnie wyższy w grupie treprostynilu (15,9%, 37/233 pacjentów) w porównaniu do grupy placebo (3,4%, 8/236 pacjentów).¹¹

Analiza podgrup

Przeprowadzona analiza podgrup dla łącznej populacji badanej wykazała zróżnicowaną skuteczność treprostynilu w zależności od etiologii tętniczego nadciśnienia płucnego:

• W podgrupie pacjentów z samoistnym lub dziedzicznym tętniczym nadciśnieniem płucnym wykazano istotny statystycznie lepszy wynik leczenia treprostynilem w porównaniu z placebo w teście 6-minutowego marszu (p=0,043)
• W podgrupach pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym związanym z twardziną lub wrodzoną wadą serca nie uzyskano istotności statystycznej¹²

Porównanie z innymi terapiami

Należy zaznaczyć, że efekt terapeutyczny treprostynilu w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego (zmiana dystansu w teście 6-minutowego marszu po 12 tygodniach leczenia) był mniejszy niż obserwowany w historycznych grupach kontrolnych leczonych bozentanem, iloprostem i epoprostenolem.¹³

Istotne jest podkreślenie, że nie przeprowadzono badania bezpośrednio porównującego wlew dożylny treprostynilu i epoprostenolu, co uniemożliwia wyciągnięcie jednoznacznych wniosków dotyczących porównawczej skuteczności tych dwóch analogów prostacykliny.¹⁴

Ponadto brak jest danych z badań klinicznych przeprowadzonych u pacjentów z TNP, w których stosowano do porównania aktywne leczenie, co ogranicza możliwość oceny relatywnej skuteczności treprostynilu w stosunku do innych opcji terapeutycznych.¹⁵

Zastosowanie w populacji pediatrycznej

Należy podkreślić, że nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących stosowania treprostynilu u dzieci z tętniczym nadciśnieniem płucnym. Z tego względu dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku w populacji pediatrycznej są ograniczone.¹⁶