Dawkowanie i sposób podawania leku Tresuvi

Tresuvi (treprostynil) podawany jest w ciągłym wlewie podskórnym lub dożylnym. Ze względu na ryzyko związane z długotrwałym stosowaniem centralnych cewników żylnych, w tym ciężkich zakażeń krwi, preferowaną drogą podania jest wlew podskórny (nierozcieńczony). Wlew dożylny powinien być stosowany tylko u pacjentów, którzy zostali ustabilizowani treprostynilem podawanym podskórnie, ale nie tolerują tej drogi podania i u których można zaakceptować ryzyko związane z wlewem dożylnym¹.

Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane wyłącznie przez lekarzy doświadczonych w leczeniu nadciśnienia płucnego².

Dawkowanie u dorosłych

U pacjentów nieleczonych wcześniej prostacyklinami, leczenie należy rozpoczynać pod ścisłym nadzorem lekarskim w warunkach umożliwiających zapewnienie intensywnej opieki medycznej³.

Dawka początkowa: Zalecana początkowa szybkość wlewu wynosi 1,25 ng/kg mc./min. Jeśli dawka początkowa nie jest dobrze tolerowana, szybkość wlewu należy zmniejszyć do 0,625 ng/kg mc./min⁴.

Dostosowanie dawkowania

Szybkość wlewu powinna być zwiększana pod nadzorem lekarza według następującego schematu⁵:

• o 1,25 ng/kg mc./min na tydzień przez pierwsze cztery tygodnie leczenia
• następnie o 2,5 ng/kg mc./min na tydzień

Dawkę należy dostosować indywidualnie pod nadzorem lekarza, dążąc do osiągnięcia dawki podtrzymującej, która zmniejsza objawy choroby i jest dobrze tolerowana przez pacjenta⁶.

W badaniach klinicznych skuteczność terapii utrzymywano przy zwiększaniu dawki średnio 3-4 razy w miesiącu. Celem dostosowywania dawki jest ustalenie takiej wielkości, która poprawia objawy tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP) przy jednoczesnym minimalizowaniu działań niepożądanych treprostynilu⁷.

Działania niepożądane, takie jak nagłe zaczerwienienie twarzy, ból głowy, niedociśnienie tętnicze, nudności, wymioty i biegunka, są zazwyczaj zależne od dawki treprostynilu. Mogą one ustąpić w trakcie leczenia, jednak jeśli się utrzymują lub nie są tolerowane, można zmniejszyć szybkość wlewu w celu ich złagodzenia⁸.

W badaniach klinicznych średnie dawki podawane pacjentom wynosiły⁹:

• 26 ng/kg mc./min po 12 miesiącach
• 36 ng/kg mc./min po 24 miesiącach
• 42 ng/kg mc./min po 48 miesiącach

U pacjentów z nadwagą (ważących >30% ponad należną masę ciała), dawkę początkową i kolejne zwiększenia dawki należy ustalać w oparciu o należną masę ciała^{Przerwanie leczenia}

Nagłe odstawienie treprostynilu lub znaczne zmniejszenie jego dawki może spowodować nasilenie objawów tętniczego nadciśnienia płucnego „z odbicia”. Dlatego zaleca się¹¹:

• unikanie przerywania leczenia treprostynilem
• jak najszybsze wznowienie wlewu po nagłym, przypadkowym zmniejszeniu dawki lub przerwie w podawaniu

Personel medyczny powinien ustalić optymalną procedurę wznowienia wlewu indywidualnie dla każdego pacjenta. W większości przypadków, po kilkugodzinnej przerwie, wlew można wznowić stosując tę samą dawkę. Dłuższe przerwy mogą wymagać ponownego stopniowego ustalenia dawki¹².

Dawkowanie w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Badania kliniczne treprostynilu nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w wieku ≥65 lat, by określić, czy odpowiedź na leczenie różni się od odpowiedzi u młodszych osób. W analizie farmakokinetycznej stwierdzono, że klirens osoczowy treprostynilu był o 20% mniejszy u pacjentów w podeszłym wieku¹³.

U pacjentów w podeszłym wieku należy zachować ostrożność przy ustalaniu dawki, uwzględniając częstsze występowanie zaburzeń czynności wątroby, nerek, serca oraz współwystępowanie innych chorób lub stosowanie innych leków¹⁴.

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące stosowania treprostynilu u pacjentów poniżej 18 roku życia są ograniczone. Na podstawie dostępnych badań klinicznych nie można ustalić, czy skuteczność i bezpieczeństwo zalecanego schematu dawkowania dla dorosłych można ekstrapolować na dzieci i młodzież¹⁵.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (klasa A i B wg skali Child-Pugh) stężenie treprostynilu w osoczu (AUC) zwiększa się odpowiednio o 260% do 510%. Klirens osoczowy treprostynilu zmniejsza się o 80% w tej grupie pacjentów¹⁶.

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się¹⁷:

• zachowanie ostrożności ze względu na ryzyko zwiększonej ekspozycji ogólnoustrojowej na lek
• zmniejszenie dawki początkowej treprostynilu do 0,625 ng/kg mc./min
• ostrożne zwiększanie dawki

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawkowania. Treprostynil nie jest usuwany podczas dializy¹⁸.

Zmiana leczenia na dożylny epoprostenol

W przypadku konieczności zmiany leczenia na dożylne podawanie epoprostenolu, w okresie przejściowym należy zapewnić pacjentowi ścisły nadzór lekarski. Zalecany schemat postępowania w okresie przejściowym¹⁹:

1. Początkowo powoli zmniejszyć szybkość wlewu treprostynilu o 2,5 ng/kg mc./min
2. Po co najmniej 1 godzinie podawania nowej dawki treprostynilu, wprowadzić epoprostenol w maksymalnej dawce 2 ng/kg mc./min
3. Następnie zmniejszać dawkę treprostynilu w kolejnych odstępach wynoszących co najmniej 2 godziny, jednocześnie stopniowo zwiększając dawki epoprostenolu, przy czym dawkę początkową epoprostenolu należy utrzymywać przez co najmniej 1 godzinę

Sposób podawania

Podawanie w ciągłym wlewie podskórnym

Tresuvi podawany jest w ciągłym wlewie podskórnym przez cewnik podskórny z użyciem przenośnej pompy infuzyjnej²⁰.

Pacjent musi mieć dostęp do zapasowej pompy infuzyjnej i zapasowego zestawu do wlewu podskórnego w przypadku wadliwego działania urządzenia, aby uniknąć przerw w podawaniu leku²¹.

Wymagania dotyczące przenośnej pompy infuzyjnej do podawania podskórnego nierozcieńczonego produktu Tresuvi²²:

• niewielkie rozmiary i waga
• możliwość dostosowania szybkości wlewu w przedziałach wynoszących około 0,002 ml/h
• sygnały alarmowe w przypadku niedrożności, słabej baterii, błędu programowania i awarii silniczka
• dokładność w zakresie +/- 6% zaprogramowanej szybkości podawania
• zasada działania oparta o ciśnienie dodatnie (ciągłe lub pulsacyjne)

Pojemnik musi być wykonany z polipropylenu lub szkła. Pacjenci muszą zostać dokładnie przeszkoleni w zakresie obsługi pompy, jej programowania oraz podłączania i pielęgnacji zestawu do wlewów²³.

Uwaga: Przepłukiwanie linii infuzyjnej podłączonej do pacjenta może spowodować przypadkowe przedawkowanie²⁴.

Obliczanie szybkości wlewu

Szybkość wlewu (ml/h) oblicza się według następującego wzoru²⁵:

(ml/h) = D (ng/kg mc./min) x W (kg mc.) x [0,00006/stężenie treprostynilu (mg/ml)]

gdzie:

• D = przepisana dawka w ng/kg mc./min
• W = masa ciała pacjenta w kg

Tresuvi dostępny jest w stężeniach 1 mg/ml, 2,5 mg/ml, 5 mg/ml i 10 mg/ml²⁶.

We wlewie podskórnym Tresuvi podawany jest bez rozcieńczenia. Jeden pojemnik (strzykawka) nierozcieńczonego produktu nie może być używany dłużej niż 14 dni w temperaturze 37°C²⁷.

Współczynnik przeliczeniowy 0,00006 = 60 min/godzinę x 0,000001 mg/ng²⁸.

Przykłady obliczania szybkości wlewu podskórnego

Przykład 1: Dla pacjenta o masie ciała 60 kg, przy dawce początkowej 1,25 ng/kg mc./min i stężeniu 1 mg/ml²⁹:

Szybkość wlewu podskórnego (ml/h) = 1,25 ng/kg mc./min x 60 kg x 0,00006 / 1 mg/ml = 0,005 ml/h

Przykład 2: Dla pacjenta o masie ciała 65 kg, przy dawce 40 ng/kg mc./min i stężeniu 5 mg/ml³⁰:

Szybkość wlewu podskórnego (ml/h) = 40 ng/kg mc./min x 65 kg x 0,00006 / 5 mg/ml = 0,031 ml/h

Tabela dawkowania

Poniższa tabela przedstawia szybkości wlewu podskórnego (ml/h) produktu Tresuvi o stężeniu 2,5 mg/ml dla pacjentów o różnej masie ciała, przy dawkach do 42,5 ng/kg mc./min³¹.

Podawanie w ciągłym wlewie dożylnym

Podawanie za pomocą zewnętrznej, przenośnej pompy infuzyjnej

Tresuvi podawany jest w ciągłym wlewie dożylnym przez centralny żylny cewnik naczyniowy za pomocą zewnętrznej, przenośnej pompy infuzyjnej. Lek może być także podawany tymczasowo przez kaniulę dożylną (obwodową), najlepiej umieszczoną w dużej żyle. Podawanie wlewu do żyły obwodowej przez okres dłuższy niż kilka godzin może zwiększać ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej³².

Pacjent musi mieć dostęp do zapasowej pompy infuzyjnej i zapasowego zestawu do wlewu w przypadku wadliwego działania urządzenia³³.

Wymagania dla zewnętrznej, przenośnej pompy infuzyjnej do podawania dożylnego

Zewnętrzna, przenośna pompa infuzyjna używana do dożylnego podawania rozcieńczonego produktu Tresuvi powinna spełniać następujące wymagania³⁴:

• niewielkie rozmiary i waga
• możliwość dostosowania szybkości wlewu w przedziałach wynoszących około 0,05 ml/h
• szybkość wlewu powinna wynosić od 0,4 ml do 2 ml na godzinę
• sygnały alarmowe w przypadku niedrożności, słabej baterii, błędu oprogramowania i awarii silniczka
• dokładność w zakresie co najmniej ±6% zaprogramowanej szybkości podawania w ciągu godziny
• zasada działania oparta o ciśnienie dodatnie

Pojemnik powinien być wykonany z polichlorku winylu, polipropylenu lub szkła³⁵.

Przygotowanie roztworu do wlewu dożylnego

Tresuvi należy rozcieńczyć jałową wodą do wstrzykiwań lub 0,9% (w/v) chlorkiem sodu do wstrzykiwań i podawać dożylnie w ciągłym wlewie przez założony chirurgicznie, na stałe centralny żylny cewnik naczyniowy lub tymczasowo, przez kaniulę wprowadzoną do żyły obwodowej przy użyciu pompy infuzyjnej przeznaczonej do dożylnego podawania leku³⁶.

Maksymalny czas podawania rozcieńczonego produktu Tresuvi nie powinien przekraczać 24 godzin³⁷.

Obliczanie stężenia roztworu do wlewu dożylnego

Po określeniu wymaganej szybkości wlewu dożylnego (ml/h), dawki stosowanej przez pacjenta (ng/kg mc./min) i masy ciała pacjenta (kg), stężenie rozcieńczonego treprostynilu do podawania dożylnego (mg/ml) można obliczyć według następującego wzoru³⁸:

Krok 1

Stężenie rozcieńczonego treprostynilu do podania dożylnego (mg/ml) = Dawka (ng/kg mc./min) x Masa ciała (kg) x 0,00006 / Szybkość wlewu dożylnego (ml/h)

Następnie za pomocą poniższego wzoru można obliczyć objętość produktu Tresuvi wymaganą do przygotowania wymaganego stężenia rozcieńczonego treprostynilu do podania dożylnego dla określonej pojemności pojemnika³⁹:

Krok 2

Objętość produktu Tresuvi (ml) = Stężenie rozcieńczonego treprostynilu do podania dożylnego (mg/ml) x Łączna objętość rozcieńczonego roztworu treprostynilu w pojemniku (ml) / Stężenie fiolki produktu Tresuvi (mg/ml)

Następnie obliczona objętość produktu Tresuvi zostaje dodana do pojemnika wraz z odpowiednią objętością rozcieńczalnika (jałowa woda do wstrzykiwań lub 0,9% chlorek sodu do wstrzykiwań) w celu uzyskania w pojemniku żądanej łącznej objętości⁴⁰.

Przykłady obliczeń dla wlewu dożylnego

Przykład 3: Dla pacjenta o masie ciała 60 kg, dawce 5 ng/kg mc./min we wlewie dożylnym ze wstępnie ustaloną szybkością wlewu 1 ml/h oraz użyciem pojemnika o objętości 50 ml⁴¹:

Krok 1

Stężenie rozcieńczonego treprostynilu do podania dożylnego (mg/ml) = 5 ng/kg mc./min x 60 kg x 0,00006 / 1 ml/h = 0,018 mg/ml (18 000 ng/ml)

Krok 2

Objętość produktu Tresuvi (moc 1 mg/ml) wymagana do uzyskania wymaganego stężenia rozcieńczonego treprostynilu 0,018 mg/ml i łącznej objętości 50 ml:

Objętość produktu Tresuvi (ml) = 0,018 mg/ml x 50 ml / 1 mg/ml = 0,9 ml

W związku z powyższym, stężenie rozcieńczonego treprostynilu do podania dożylnego zostanie uzyskane poprzez dodanie 0,9 ml produktu Tresuvi o mocy 1 mg/ml do odpowiedniego pojemnika wraz z odpowiednią objętością rozcieńczalnika w celu otrzymania łącznej objętości 50 ml w pojemniku. Szybkość przepływu pompy w tym przykładzie wynosić będzie 1 ml/h⁴².

Przykład 4: Dla pacjenta o masie ciała 75 kg, dawce 30 ng/kg mc./min we wlewie dożylnym ze wstępnie ustaloną szybkością wlewu 2 ml/h oraz z użyciem pojemnika o objętości 100 ml⁴³:

Krok 1

Stężenie rozcieńczonego treprostynilu do podania dożylnego (mg/ml) = 30 ng/kg mc./min x 75 kg x 0,00006 / 2 ml/h = 0,0675 mg/ml (67 500 ng/ml)

Krok 2

Objętość produktu Tresuvi (moc 2,5 mg/ml) wymagana do uzyskania wymaganego stężenia rozcieńczonego treprostynilu 0,0675 mg/ml i łącznej objętości 100 ml:

Objętość produktu Tresuvi (ml) = 0,0675 mg/ml x 100 ml / 2,5 mg/ml = 2,7 ml

W związku z powyższym, stężenie rozcieńczonego treprostynilu do podania dożylnego zostanie uzyskane poprzez dodanie 2,7 ml produktu Tresuvi o mocy 2,5 mg/ml do odpowiedniego pojemnika wraz z odpowiednią objętością rozcieńczalnika w celu otrzymania łącznej objętości 100 ml w pojemniku. Szybkość przepływu pompy w tym przykładzie wynosić będzie 2 ml/h⁴⁴.

Tabela objętości leku do rozcieńczenia

Poniższa tabela przedstawia objętość (ml) produktu Tresuvi 2,5 mg/ml do rozcieńczenia w kasetach lub strzykawkach o objętości 20 ml (szybkość wlewu 0,4 ml/h), 50 ml (szybkość wlewu 1 ml/h), 100 ml (szybkość wlewu 2 ml/h)⁴⁵:

Szkolenie pacjentów otrzymujących wlew dożylny

Zespół kliniczny odpowiedzialny za leczenie musi upewnić się, że pacjent został odpowiednio przeszkolony i przygotowany do korzystania z wybranego zestawu do wlewów⁴⁶.

Czas indywidualnego szkolenia i nadzoru powinien trwać dopóki pacjent będzie⁴⁷:

• odpowiednio przygotowany do wymiany wlewu
• potrafił zmieniać szybkość przepływu/dawki zgodnie z instrukcjami
• potrafił radzić sobie ze zwykłymi sygnałami alarmowymi

Pacjenci muszą być przeszkoleni w zakresie⁴⁸:

• przestrzegania prawidłowych zasad zachowania jałowości podczas przygotowywania pojemnika do wlewu treprostynilu
• odpowietrzania drenów do wlewów i łączników zestawu do wlewów

Pacjent powinien otrzymać wydrukowane wskazówki opracowane przez producenta pompy lub specjalnie przygotowane przez lekarza przepisującego produkt leczniczy, obejmujące⁴⁹:

• wymagane działania związane z prawidłowym podawaniem produktu
• postępowanie w przypadku niedrożności i innych alarmów pompy
• dane kontaktowe w nagłych przypadkach

Minimalizacja ryzyka zakażeń krwi związanych z żylnymi cewnikami naczyniowymi

W celu zminimalizowania ryzyka zakażeń krwi związanych ze stosowaniem żylnego cewnika naczyniowego u pacjentów otrzymujących treprostynil we wlewie dożylnym za pomocą zewnętrznej, przenośnej pompy infuzyjnej należy przestrzegać następujących zasad⁵⁰:

Zasady ogólne:

• Stosować tunelizowany centralny żylny cewnik naczyniowy z mankietem i minimalną liczbą portów
• Wprowadzać centralny żylny cewnik naczyniowy z zachowaniem pełnych zasad jałowości (sterile barier technique)
• Odpowiednio odkazić ręce i przestrzegać zasad aseptyki podczas wprowadzania, wymiany, naprawy lub dostępu do cewnika, lub w trakcie oceny miejsca wprowadzenia cewnika i (lub) zakładania opatrunku
• Zabezpieczać miejsce wprowadzenia cewnika jałowym gazikiem (zmienianym co dwie doby) lub jałowym, przezroczystym, półprzepuszczalnym opatrunkiem (wymienianym przynajmniej co siedem dni)
• Wymieniać opatrunek zawsze, gdy zostanie zmoczony, odklei się lub zabrudzi, oraz po kontroli miejsca wprowadzenia cewnika
• Nie stosować miejscowo maści ani kremów z antybiotykiem, gdyż sprzyjają one rozwojowi zakażeń grzybiczych i bakteryjnych opornych na antybiotyki

Czas stosowania rozcieńczonego roztworu: Maksymalny czas stosowania rozcieńczonego produktu nie powinien przekraczać 24 godzin⁵¹.

Stosowanie wbudowanego filtra: Filtr 0,2 mikrometra należy umieścić pomiędzy drenem do wlewu a łącznikiem cewnika i wymieniać go co 24 godziny w czasie wymiany pojemnika z roztworem do wlewu⁵².

Zamknięty zestaw do wlewu z membraną podzielną (typu split septum):

• Stosować zamknięty zestaw do wlewu (preferowana jest membrana podzielna zamiast zaworu mechanicznego) zapewniający, że światło cewnika jest zawsze zamknięte, gdy zestaw do podawania wlewu jest odłączony
• Zamknięty zestaw do wlewu z podzielną membraną należy wymieniać co 7 dni

Łączniki typu luer lock do zestawu do wlewu: Ryzyko zanieczyszczenia drobnoustrojami Gram-ujemnymi, pochodzącymi z wody może być większe, jeśli łącznik typu luer lock jest wilgotny w czasie wymiany drenu do wlewu lub zamkniętego łącznika cewnika. W związku z tym⁵³:

• Należy odradzić pacjentowi pływanie lub zanurzanie zestawu do wlewu w wodzie w miejscu łączników cewnika
• W czasie wymiany zamkniętego łącznika cewnika w gwincie łącznika typu luer lock nie może być widoczna woda
• Dren do wlewu należy odłączać tylko raz na 24 godziny w czasie wymiany zamkniętego łącznika

Podawanie za pomocą wewnątrzustrojowych, wszczepianych pomp infuzyjnych

Tresuvi można podawać w ciągłym wlewie dożylnym przez centralny cewnik żylny przy użyciu umieszczonej chirurgicznie wewnątrzustrojowej, wszczepionej pompy infuzyjnej przeznaczonej do dożylnego podawania produktu, wyposażonej w⁵⁴:

• alarm (zintegrowane ostrzeganie o niedrożności i rozładowaniu baterii)
• wewnętrzny filtr 0,22 µm w celu ograniczenia ryzyka zakażenia krwi

Dostępne są wszczepiane pompy o stałej prędkości przepływu i różnych pojemnościach pojemnika/modelach, umożliwiające wlew odpowiednio ustalonych dla danego pacjenta dawek i pozwalające uniknąć sytuacji przedawkowania i zbyt małej dawki podawanej pacjentowi⁵⁵.

Okres eksploatacji membrany wynosi co najmniej 500 nakłuć dla portu napełniania, 250 nakłuć dla portu cewnika⁵⁶.

Należy ściśle przestrzegać szczegółowych wskazówek dotyczących przygotowania, wszczepiania, monitorowania i ponownego napełniania pompy podanych przez producenta w instrukcji używania⁵⁷.

W miarę możliwości, do napełniania pojemniczka wszczepianej pompy należy stosować stężenie większe niż 0,5 mg/ml, zgodnie z dostępnymi danymi eksperymentalnymi na temat stabilności produktu⁵⁸.

Wskazania do stosowania wszczepianej pompy

Ciągły wlew dożylny z użyciem wszczepianej pompy powinien być ograniczony do wybranych pacjentów⁵⁹:

• których stan zdrowia pozwala na wykonanie zabiegu
• u których potwierdzono tolerancję treprostynilu oraz stabilizację stanu zdrowia po wlewie treprostynilu
• którzy przestali tolerować podskórną lub zewnętrzną dożylną drogę podawania leku
• u których takie drogi podania nie są odpowiednie
• lub którzy odmówili zgody na zastosowanie takich dróg podania

Początkowa dawka podawana za pomocą wszczepionej pompy jest taka sama jak stała dawka podawana przez zewnętrzną pompę infuzyjną w czasie zmiany metody podawania. Wszczepiana pompa nie jest przeznaczona do ustalania dawki na początku leczenia⁶⁰.

Wymogi dotyczące personelu medycznego

Pompę infuzyjną powinien wszczepiać wyłącznie odpowiednio wykwalifikowany lekarz, przeszkolony w zakresie działania i używania układów infuzyjnych⁶¹.

Pompa powinna być ponownie napełniana wyłącznie w szpitalu przez wykwalifikowany, fachowy personel medyczny⁶²:

• przeszkolony w obsłudze i użyciu układów infuzyjnych
• przestrzegający wskazówek producenta zawartych w instrukcji używania
• przygotowany do podjęcia działań w przypadku powikłań, które mogą wystąpić w razie przypadkowego wstrzyknięcia lub wycieku treprostynilu do przestrzeni podskórnej wokół pompy

Monitoring stosowania pompy wszczepialnej

Wszczepiane pompy infuzyjne o stałej prędkości przepływu mogą wykazywać odchylenia prędkości przepływu w okresie ich użycia. Bezpieczne użycie kliniczne wszczepionej pompy można zapewnić porównując faktyczną kliniczną prędkość przepływu mierzoną przy każdym napełnianiu przez odpowiednio przeszkolony fachowy personel medyczny, z uwzględnieniem objętości leku pozostałego w pompie⁶³.

Przy każdym ponownym napełnianiu należy zastosować się do instrukcji używania producenta w celu ustalenia działań, jakie należy podjąć⁶⁴.

Należy poinformować pacjenta o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z ośrodkiem szpitalnym prowadzącym leczenie po włączeniu się alarmu niedrożności⁶⁵.