Właściwości farmakokinetyczne
Tresuvi 2,5 mg/ml

Charakterystyka farmakokinetyczna treprostynilu

Tresuvi (treprostynil) wykazuje charakterystyczne dla substancji wazoaktywnych parametry farmakokinetyczne, które zostały szczegółowo zbadane w różnych populacjach i przy różnych sposobach podawania. Poniżej przedstawiono kompleksową analizę właściwości farmakokinetycznych tego leku stosowanego w terapii nadciśnienia płucnego.

Osiąganie stanu stacjonarnego i proporcjonalność dawki

Stężenie treprostynilu w osoczu osiąga stan stacjonarny stosunkowo szybko, zazwyczaj w ciągu 15-18 godzin od rozpoczęcia podawania zarówno we wlewie podskórnym, jak i dożylnym. Co istotne, w stanie stacjonarnym stężenia osoczowe treprostynilu wykazują liniową proporcjonalność do dawki w szerokim zakresie szybkości wlewu od 2,5 ng/kg mc./min do 125 ng/kg mc./min. ¹

Biorównoważność różnych dróg podania

Badania biorównoważności wykazały, że podawanie treprostynilu we wlewie podskórnym i dożylnym prowadzi do osiągnięcia podobnych stężeń leku w stanie stacjonarnym przy zastosowaniu tej samej dawki. Dane empiryczne potwierdzają biorównoważność treprostynilu podawanego podskórnie i dożylnie w dawce 10 ng/kg mc./min. ²

Parametry farmakokinetyczne

Treprostynil charakteryzuje się stosunkowo krótkim okresem półtrwania, który zależy od czasu trwania wlewu. Okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu podskórnym wykazuje następującą charakterystykę:

• 1,32-1,42 godziny po wlewach trwających 6 godzin ³
• 4,61 godziny po wlewach trwających ponad 72 godziny ⁴
• 2,93 godziny po wlewach trwających co najmniej trzy tygodnie ⁵

Pozostałe kluczowe parametry farmakokinetyczne treprostynilu obejmują:

• Objętość dystrybucji: średnio 1,11-1,22 l/kg, co wskazuje na umiarkowaną dystrybucję tkankową ⁶
• Klirens osoczowy: 586,2-646,9 ml/kg mc./h ⁷

Warto zaznaczyć, że u pacjentów z otyłością (BMI > 30 kg/m²) obserwuje się zmniejszony klirens treprostynilu, co może wymagać dostosowania dawkowania. ^{30 kg/m2).”>8}

Rytm dobowy stężeń osoczowych

Badania farmakokinetyczne u zdrowych ochotników wykazały wyraźne wahania dobowe stężeń treprostynilu w osoczu. W siedmiodniowym badaniu z udziałem 14 uczestników, którym podawano treprostynil w dawkach od 2,5 do 15 ng/kg mc./min w infuzji podskórnej, zaobserwowano charakterystyczny wzorzec dobowy z:

• Dwoma szczytami stężeń (o godzinie 01:00 i 10:00) ⁹
• Dwoma minimami stężeń (o godzinie 07:00 i 16:00) ¹⁰

Różnica między stężeniami maksymalnymi a minimalnymi jest znacząca – stężenia szczytowe są o około 20-30% wyższe od stężeń minimalnych. ¹¹

Metabolizm i eliminacja

Metabolizm treprostynilu zachodzi głównie za pośrednictwem enzymu CYP2C8, który odgrywa kluczową rolę w biotransformacji tego związku. ¹²

W badaniach z użyciem znakowanego radioaktywnie treprostynilu ([14C]) u zdrowych ochotników ustalono drogi eliminacji leku:

• 78,6% podanej podskórnie dawki radioaktywnej zostało wydalone z moczem ¹³
• 13,4% podanej dawki wydaliło się z kałem ¹⁴
• Proces eliminacji trwał 224 godziny ¹⁵

Analiza moczu wykazała obecność pięciu głównych metabolitów treprostynilu, stanowiących łącznie 64,4% podanej dawki. Każdy z tych metabolitów stanowił od 10,2% do 15,5% podanej dawki. ¹⁶

Zidentyfikowano następujące metabolity treprostynilu:

• Trzy produkty utleniania 3-hydroksyoktylowego łańcucha bocznego ¹⁷
• Glukuronid treprostynilu (pochodna sprzęgania z kwasem glukuronowym) ¹⁸
• Jeden niezidentyfikowany metabolit ¹⁹

Co istotne, jedynie niewielka część (3,7%) dawki jest wydalana z moczem w formie niezmienionego leku. ²⁰

Interakcje z enzymami cytochromu P450

Badania in vitro nie wykazały hamującego wpływu treprostynilu na ludzkie wątrobowe enzymy mikrosomalne cytochromu P450, w tym:

• CYP1A2
• CYP2C9
• CYP2C19
• CYP2D6
• CYP2E1
• CYP3A

²¹

Dodatkowo, treprostynil nie wykazuje działania indukującego na:

• Białko mikrosomalne w wątrobie
• Całkowitą ilość cytochromu P450
• Działanie izoenzymów CYP1A, CYP2B i CYP3A

²²

Badania interakcji lekowych

Przeprowadzone badania interakcji lekowych z udziałem zdrowych ochotników wykazały brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych między treprostynilem a:

• Paracetamolem (w dawce 4 g/dobę) ²³
• Warfaryną (w dawce 25 mg/dobę) ²⁴

W przypadku interakcji z warfaryną nie stwierdzono ani interakcji farmakodynamicznej, ani farmakokinetycznej z treprostynilem. ²⁵

Właściwości farmakokinetyczne – dane zbiorcze