Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Sorafenib Sandoz 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Sorafenib Sandoz

Sorafenib Sandoz został poddany kompleksowej ocenie w zakresie bezpieczeństwa przedklinicznego na modelach zwierzęcych, obejmującej badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczność, wpływ na płodność i rozwój embrionalny oraz potencjalne ryzyko dla środowiska. Wyniki tych badań dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem u ludzi.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym u różnych gatunków zwierząt

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym przeprowadzone na myszach, szczurach, psach i królikach wykazały zmiany zwyrodnieniowe i regeneracyjne w różnych narządach. Istotne jest, że te zmiany patologiczne wystąpiły przy wartościach ekspozycji poniżej przewidywanej ekspozycji klinicznej u ludzi, co ustalono na podstawie porównania wartości AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie).²

Szczególną uwagę zwraca wpływ sorafenibu na rozwijający się układ kostny u młodych zwierząt. U młodych i dorastających psów po podaniu wielokrotnych dawek leku zaobserwowano istotne zmiany w obrębie kości i zębów, przy poziomach ekspozycji niższych niż wartości ekspozycji klinicznej. Obserwowane nieprawidłowości obejmowały:³

• Nierówne pogrubienie płytki wzrostowej kości udowej
• Ubogokomórkowość szpiku kostnego w sąsiedztwie zmienionej płytki wzrostowej
• Zmiany w składzie zębiny

Co istotne z klinicznego punktu widzenia, podobnych efektów nie zaobserwowano u dorosłych psów, co sugeruje specyficzną wrażliwość rozwijającego się układu kostnego na działanie sorafenibu.⁴

Genotoksyczność

Sorafenib poddano standardowemu programowi badań oceniających potencjał genotoksyczny. Wyniki tych badań były częściowo pozytywne:⁵

• Test klastogenności in vitro na komórkach jajnika chomika chińskiego wykazał zwiększenie liczby strukturalnych aberracji chromosomowych w obecności pobudzenia metabolicznego
• Test Amesa – sorafenib nie wykazywał działania mutagennego
• Mikrojądrowy test in vivo u myszy – nie wykazano genotoksyczności

Należy odnotować, że jeden z produktów pośrednich powstających w trakcie produkcji leku, obecny także w ostatecznej substancji czynnej (w ilości <0,15%), wykazywał działanie mutagenne w bakteryjnym teście komórkowym in vitro (test Amesa). Serie sorafenibu badane w standardowym zestawie testów genotoksyczności zawierały 0,34% zanieczyszczenia PAPE.⁶

Rakotwórczość

Nie przeprowadzono badań oceniających potencjalne działanie rakotwórcze sorafenibu, co stanowi pewne ograniczenie w ocenie pełnego profilu bezpieczeństwa związanego z długotrwałym stosowaniem leku.⁷

Wpływ na płodność i rozrodczość

Mimo, że nie przeprowadzono odrębnych badań na zwierzętach ukierunkowanych specyficznie na ocenę wpływu sorafenibu na płodność, na podstawie wyników badań z podawaniem wielokrotnych dawek leku można wnioskować o potencjalnym niekorzystnym wpływie zarówno na płodność męską, jak i żeńską.⁸

Zaobserwowane zmiany w narządach rozrodczych samców i samic wystąpiły przy ekspozycji poniżej przewidywanej wartości ekspozycji klinicznej (na podstawie AUC), co ma istotne znaczenie kliniczne. Zmiany te obejmowały:

Zmiany w narządach rozrodczych samców:

• Cechy zwyrodnienia jąder
• Zmiany w najądrzu
• Zmiany w gruczole krokowym
• Zmiany w pęcherzykach nasiennych u szczurów
• Zmiany wsteczne cewek nasiennych u psów
• Oligospermia u psów

Zmiany w narządach rozrodczych samic:

• Martwica centralna ciałek żółtych u samic szczura
• Zahamowanie rozwoju pęcherzyków w jajnikach szczura

Obserwowane zmiany wskazują na istotny potencjalny wpływ sorafenibu na płodność, co powinno być uwzględnione w ocenie korzyści i ryzyka przed zastosowaniem leku u pacjentów w wieku rozrodczym.⁹

Embriotoksyczność i teratogenność

Badania na ciężarnych samicach szczurów i królików wykazały, że sorafenib posiada działanie embriotoksyczne i teratogenne przy poziomach ekspozycji poniżej wartości obserwowanych w warunkach klinicznych. Obserwowane efekty obejmowały:¹⁰

• Zmniejszenie masy ciała matek
• Zmniejszenie masy ciała płodów
• Zwiększenie liczby resorpcji płodów
• Zwiększenie liczby wad wrodzonych zarówno zewnętrznych, jak i narządów wewnętrznych

Wyniki te wskazują na znaczące ryzyko teratogenne oraz potencjalne działanie toksyczne na rozwój płodu, co potwierdza konieczność ścisłych przeciwwskazań do stosowania sorafenibu w okresie ciąży.¹¹

Ocena ryzyka dla środowiska

Przeprowadzone badania oceniające ryzyko dla środowiska naturalnego wykazały, że tozylan sorafenibu posiada potencjalnie niekorzystne właściwości ekotoksykologiczne. Substancja ta charakteryzuje się:¹²

• Trwałością w środowisku (wolny rozkład)
• Zdolnością do bioakumulacji (gromadzenie się w organizmach żywych)
• Toksycznością dla organizmów środowiskowych

Szczegółowa ocena ryzyka środowiskowego jest dostępna w Europejskim Publicznym Sprawozdaniu Oceniającym (EPAR) dla leku Sorafenib Sandoz. Informacje dotyczące właściwego postępowania z niewykorzystanym produktem leczniczym znajdują się w punkcie 6.6 Charakterystyki Produktu Leczniczego.¹³