Interakcje leku
Sorafenib Sandoz 200 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Sorafenib, jako substancja aktywna produktu leczniczego Sorafenib Sandoz, wchodzi w interakcje z różnymi grupami leków poprzez wpływ na metabolizm wątrobowy oraz mechanizmy transportu leków. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis potencjalnych interakcji z uwzględnieniem ich mechanizmów oraz znaczenia klinicznego.¹

Substancje wpływające na metabolizm sorafenibu

Metabolizm sorafenibu może być istotnie modyfikowany przez substancje wpływające na enzymy odpowiedzialne za jego biotransformację, co prowadzi do zmian w jego stężeniu terapeutycznym i potencjalnej skuteczności.²

Induktory enzymów

Substancje indukujące aktywność enzymatyczną mogą znacząco obniżać stężenie sorafenibu w osoczu poprzez przyspieszenie jego metabolizmu. Wykazano, że podawanie ryfampicyny przez 5 dni przed zastosowaniem pojedynczej dawki sorafenibu powoduje średnie obniżenie AUC (pole pod krzywą stężenia) sorafenibu o 37%. Podobne działanie mogą wykazywać inne substancje indukujące aktywność izoenzymu CYP3A4 i/lub glukuronidację, takie jak:³

• Hypericum perforatum (ziele dziurawca)
• Fenytoina
• Karbamazepina
• Fenobarbital
• Deksametazon

Wszystkie wymienione substancje mogą nasilać metabolizm sorafenibu, zmniejszając jego stężenie terapeutyczne, co może prowadzić do ograniczenia skuteczności leczenia.⁴

Inhibitory CYP3A4

Badania kliniczne nie wykazały znaczącego wpływu silnych inhibitorów izoenzymu CYP3A4 na farmakokinetykę sorafenibu. Ketokonazol, będący silnym inhibitorem CYP3A4, podawany raz na dobę przez 7 dni zdrowym ochotnikom płci męskiej, nie zmieniał średniego AUC sorafenibu po jednorazowym podaniu w dawce 50 mg. Z danych tych wynika, że istotne klinicznie interakcje farmakokinetyczne sorafenibu z inhibitorami CYP3A4 są mało prawdopodobne.⁵

Wpływ sorafenibu na inne substancje lecznicze

Sorafenib może wpływać na metabolizm innych leków poprzez hamowanie lub indukcję enzymów odpowiedzialnych za ich biotransformację.⁶

Wpływ na substraty CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9

Badania in vitro wykazały, że sorafenib hamuje izoenzymy CYP2B6, CYP2C8 oraz CYP2C9 z podobną siłą. Jednakże badania kliniczne farmakokinetyczne wskazują, że jednoczesne stosowanie sorafenibu w dawce 400 mg dwa razy na dobę z:

• Cyklofosfamidem (substrat CYP2B6)
• Paklitakselem (substrat CYP2C8)

nie prowadziło do istotnego klinicznie hamowania tych izoenzymów. Sugeruje to, że sorafenib w zalecanej dawce 400 mg dwa razy na dobę może nie być istotnym inhibitorem CYP2B6 lub CYP2C8 in vivo.⁷

Podobnie, jednoczesne leczenie sorafenibem i warfaryną (substrat CYP2C9) nie spowodowało zmian średniej wartości wskaźnika PT-INR w porównaniu z placebo. Można zatem spodziewać się, że ryzyko istotnego klinicznie zahamowania CYP2C9 in vivo przez sorafenib jest niewielkie. Niemniej jednak, u pacjentów przyjmujących warfarynę lub fenprokumon należy regularnie kontrolować wartość wskaźnika INR ze względów bezpieczeństwa.⁸

Wpływ na substraty CYP3A4, CYP2D6 i CYP2C19

Badania kliniczne nie wykazały znaczącego wpływu sorafenibu na metabolizm substratów izoenzymów CYP3A4, CYP2D6 i CYP2C19. Jednoczesne podawanie sorafenibu z:

• Midazolamem (substrat CYP3A4)
• Dekstrometorfanem (substrat CYP2D6)
• Omeprazolem (substrat CYP2C19)

nie zmieniało ekspozycji na wymienione leki. Wskazuje to, że sorafenib nie jest ani inhibitorem, ani induktorem wymienionych izoenzymów cytochromu P450. Istotne klinicznie interakcje farmakokinetyczne sorafenibu z substratami tych enzymów są zatem mało prawdopodobne.⁹

Wpływ na substraty UGT1A1 i UGT1A9

Badania in vitro wykazały, że sorafenib hamuje glukuronidację poprzez izoenzymy UGT1A1 i UGT1A9. Kliniczne znaczenie tego zjawiska pozostaje nieznane, jednak może mieć to wpływ na leki metabolizowane głównie przez te enzymy.¹⁰

Badania indukcji enzymu CYP in vitro

Aktywność CYP1A2 i CYP3A4 nie ulegała zmianie po dodawaniu sorafenibu do hodowli ludzkich hepatocytów, co wskazuje, że jest mało prawdopodobne, aby sorafenib był induktorem tych izoenzymów.¹¹

Wpływ na substraty P-glikoproteiny

Wykazano, że sorafenib hamuje in vitro białko transportowe p-glikoproteinę (P-gp). Nie można wykluczyć wzrostu stężeń w osoczu substratów P-gp, takich jak digoksyna, podczas ich podawania jednocześnie z sorafenibem, co może wymagać monitorowania klinicznego.¹²

Interakcje z innymi lekami przeciwnowotworowymi

Ze względu na częste stosowanie sorafenibu w skojarzeniu z innymi cytostatykami, przeprowadzono szczegółowe badania oceniające potencjalne interakcje.¹³

W badaniach klinicznych sorafenib był podawany z licznymi lekami przeciwnowotworowymi, w tym:

• Gemcytabiną
• Cisplatyną
• Oksaliplatyną
• Paklitakselem
• Karboplatyną
• Kapecytabiną
• Doksorubicyną
• Irynotekanem
• Docetakselem
• Cyklofosfamidem

Wykazano, że sorafenib nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę gemcytabiny, cisplatyny, karboplatyny, oksaliplatyny ani cyklofosfamidu.¹⁴

Interakcje z paklitakselem i karboplatyną

Interakcje sorafenibu z paklitakselem i karboplatyną zależą od schematu dawkowania:¹⁵

• Podawanie paklitakselu (225 mg/m² pc.) i karboplatyny (AUC=6) z sorafenibem (≤ 400 mg dwa razy na dobę), z zachowaniem trzydniowej przerwy w podawaniu sorafenibu (dwa dni przed oraz w dniu podania paklitakselu z karboplatyną), nie wpływało istotnie na farmakokinetykę paklitakselu.
• Natomiast jednoczesne podawanie paklitakselu (225 mg/m² pc., raz na 3 tygodnie) i karboplatyny (AUC=6) z sorafenibem (400 mg dwa razy na dobę, bez przerwy w stosowaniu sorafenibu) powodowało:
  • 47% zwiększenie ekspozycji na sorafenib
  • 29% zwiększenie ekspozycji na paklitaksel
  • 50% zwiększenie ekspozycji na 6-OH paklitaksel

Farmakokinetyka karboplatyny pozostawała bez zmian. Dane te wskazują na brak konieczności dostosowywania dawki, kiedy paklitaksel i karboplatyna są podawane jednocześnie z sorafenibem z zachowaniem 3-dniowej przerwy w podawaniu sorafenibu. Znaczenie kliniczne zwiększenia ekspozycji na sorafenib i paklitaksel po jednoczesnym podawaniu sorafenibu bez przerwy nie zostało ustalone.¹⁶

Interakcje z kapecytabiną

Jednoczesne podawanie kapecytabiny (750-1050 mg/m² pc. dwa razy na dobę, w dniach 1.-14. co 21 dni) oraz sorafenibu (200 lub 400 mg dwa razy na dobę, podawanie ciągłe nieprzerywane):

• nie powodowało znaczących zmian ekspozycji na sorafenib
• powodowało 15-50% zwiększenie ekspozycji na kapecytabinę
• powodowało 0-52% zwiększenie ekspozycji na 5-fluorouracyl (5-FU)

Kliniczne znaczenie tych niewielkich do umiarkowanych wzrostów ekspozycji na kapecytabinę i 5-FU podczas jednoczesnego podawania z sorafenibem nie zostało ustalone.¹⁷

Interakcje z doksorubicyną i/lub irynotekanem

Jednoczesne podawanie sorafenibu z doksorubicyną powodowało zwiększenie jej AUC o 21%. Przy podawaniu z irynotekanem, którego aktywny metabolit SN-38 podlega dalszym przemianom w szlaku UGT1A1, obserwowano zwiększenie:

• AUC SN-38 o 67-120%
• AUC irynotekanu o 26-42%

Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie zostało w pełni wyjaśnione i może wymagać dodatkowego monitorowania.¹⁸

Interakcje z docetakselem

Jednoczesne podanie docetakselu (w dawce 75 lub 100 mg/m² pc. jeden raz co 21 dni) i sorafenibu (w dawce 200 mg dwa razy na dobę lub 400 mg dwa razy na dobę, codziennie od dnia 2. do 19. w 21-dniowym cyklu, z trzydniową przerwą w trakcie której podawano docetaksel) powodowało:

• zwiększenie AUC docetakselu o 36-80%
• zwiększenie Cmax docetakselu o 16-32%

Ze względu na powyższe zmiany farmakokinetyczne, zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas jednoczesnego stosowania sorafenibu z docetakselem.¹⁹

Skojarzenie z neomycyną

Jednoczesne podawanie neomycyny, leku przeciwbakteryjnego niedziałającego ogólnoustrojowo, stosowanego w celu eradykacji flory żołądkowo-jelitowej, zaburza krążenie jelitowo-wątrobowe sorafenibu. U zdrowych ochotników poddanych 5-dniowemu schematowi leczenia neomycyną obserwowano średnie zmniejszenie ekspozycji na sorafenib o 54%. Wpływ innych antybiotyków nie był badany, ale będzie prawdopodobnie zależał od ich zdolności do zaburzania funkcji mikroorganizmów wytwarzających glukuronidazę, co może prowadzić do istotnych zmian w biodostępności sorafenibu.²⁰

Interakcje sorafenibu z alkoholem

W dostępnej charakterystyce produktu leczniczego Sorafenib Sandoz nie ma bezpośrednich informacji dotyczących interakcji sorafenibu z alkoholem etylowym. Jednakże, biorąc pod uwagę mechanizm działania i profil metaboliczny sorafenibu, można wskazać na potencjalne ryzyko związane z jednoczesnym spożywaniem alkoholu.

Mechanizm potencjalnych interakcji z alkoholem

Sorafenib jest metabolizowany głównie w wątrobie, podobnie jak alkohol etylowy. Jednoczesne obciążenie wątroby zarówno metabolizmem sorafenibu, jak i alkoholu może prowadzić do nasilenia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego oraz zwiększonego ryzyka hepatotoksyczności.

Zalecenia kliniczne dotyczące spożywania alkoholu

Pacjentom przyjmującym sorafenib zaleca się unikanie spożywania alkoholu lub znaczące ograniczenie jego spożycia ze względu na:

• Potencjalne nasilenie hepatotoksyczności – zarówno sorafenib, jak i alkohol mogą działać hepatotoksycznie, co stwarza ryzyko synergistycznego uszkodzenia wątroby
• Możliwe nasilenie działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, takich jak nudności, wymioty czy biegunka
• Potencjalne zaburzenia metabolizmu sorafenibu przez alkohol, co może wpływać na skuteczność terapeutyczną leku

Tabela interakcji sorafenibu